2026年7月10日徐平龙实验室在EMBO J发文揭示 EGFR 突变肺癌化疗耐受新机制

        2026年7月10日，我院徐平龙实验室在The EMBO Journal在线发表题“Oncogenic EGFR rewires STING-TBK1 signalosomes to license DNA damage tolerance in NSCLC”的研究论文。研究发现，携带EGFR热点突变的非小细胞肺癌（NSCLC）肿瘤细胞可以绑架原本参与抗肿瘤固有免疫防御的cGAS–STING–TBK1信号通路，用于增强肿瘤细胞DNA损伤耐受能力，从而促进肿瘤细胞的存活和化疗抵抗。

      EGFR突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中常见的致癌驱动因素之一。尽管 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）显著改善了部分患者的治疗效果，但获得性耐药仍是临床治疗中的重要挑战。临床上，含铂化疗是EGFR突变肺癌患者 TKI 耐药后的重要后续治疗选择之一，主要通过诱导DNA损伤以杀伤肿瘤细胞，而肿瘤细胞增强 的DNA修复能力则是形成化疗耐受的重要原因。基于这一重要的临床问题，研究团队从EGFR突变对肿瘤细胞内源性免疫信号的影响入手，发现突变EGFR可以异常增强cGAS–STING–TBK1信号，促进肿瘤细胞DNA损伤和化疗耐受。

       研究发现，突变EGFR可异常整合进入STING经典信号复合体，直接磷酸化修饰STING和TBK1的特定酪氨酸残基，从而稳定并维持TBK1的持续激活。TBK1则能够增强肿瘤细胞的DNA损伤修复，从而使肿瘤细胞耐受顺铂等DNA损伤型化疗药物。相反，遗传学或药理学方式干扰mEGFR–STING–TBK1信号轴，可显著提高 EGFR 突变肺癌细胞和患者来源肺癌类器官的化疗敏感性。在小鼠自发性肺癌模型中，顺铂联合TBK1抑制剂能够显著抑制肿瘤进展。该研究提示，靶向TBK1可能为EGFR突变肺癌，尤其是TKI耐药后患者的联合治疗提供新的治疗策略。

图：EGFR热点突变劫持STING信号机制以促进突变肺癌细胞的化疗抵抗

      本研究拓展了cGAS–STING通路的肿瘤生物学功能。传统观点认为，cGAS–STING激活抗肿瘤免疫。本研究则表明，在特定肿瘤病理场景下，cGAS-STING通路可能被致癌突变“劫持”，转而支持肿瘤细胞的损伤耐受和治疗抵抗。该发现为理解EGFR突变肺癌耐药机制和后续开展联合治疗及患者分层研究提供了新的理论依据。

       徐平龙实验室博士生沈琴、博士后梅陈，西湖大学附属杭州市肿瘤医院陈艺丹为论文共同第一作者。浙江大学徐平龙教授、西湖大学附属杭州市肿瘤医院夏冰、浙江大学医学院附属第一医院宋朋红教授为论文共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金创新群体项目、重点项目等资助。

原文链接：
https://doi.org/10.1038/s44318-026-00856-3