2026年7月11日焦会朋实验室在EMBO Reports发文揭示人源ZBP1调控细胞死亡与炎症反应的独特分子机制
ZBP1是细胞死亡通路的关键调控蛋白，可通过Zα结构域识别Z型核酸，并通过RHIM结构域招募下游蛋白，触发程序性细胞死亡和炎症反应，在抗病毒防御、抗肿瘤、组织稳态维持与自身炎症性疾病发生发展中发挥重要作用。基于上述功能，ZBP1可作为相关疾病的潜在靶点。然而，当前领域内对ZBP1功能的理解主要源自小鼠模型，人源ZBP1的激活条件、信号转导网络及其病理学意义仍有待系统阐明。
2026年7月11日，我院焦会朋实验室在EMBO Reports上在线发表了题为“Human ZBP1 is a potent inducer of cell death through mechanisms divergent from mouse ZBP1”的研究论文。该研究解析了人源ZBP1诱导程序性细胞死亡与炎症反应的分子机制，发现其下游信号转导路径与小鼠ZBP1存在差异，为炎症性疾病治疗与抗肿瘤靶点开发提供了新的理论依据。
1. 与小鼠ZBP1不同，人源ZBP1以RIPK1，而非RIPK3为关键支架蛋白启动程序性细胞死亡，且对细胞死亡的诱导更为敏感；
2. 人源ZBP1的三个RHIM结构域（RHIM1、RHIM2、RHIM3）对其发挥功能均为必需，任一结构域发生突变均可阻断hZBP1的自身寡聚化、招募RIPK1支架蛋白及下游细胞死亡与促炎反应的触发；
3. ZBP1通过感知内源性Z型核酸驱动促炎信号通路的激活，该过程可促进细胞死亡的发生，但并非必需；
4. 干扰素诱导的人源ZBP1的内源性表达远低于小鼠ZBP1，且人源ZBP1短亚型hZBP1-SF（缺失Zα1结构域）作为干扰素诱导条件下人源ZBP1的主要内源表达亚型，同样具备诱导细胞死亡与炎症反应的功能；
5. 干扰素刺激联合药物CBL0137/Pladienolide-B处理或ADAR1敲低等，均可通过诱导细胞内Z型核酸配体积累，在人源细胞中通过内源性ZBP1-RIPK1依赖性途径激活程序性细胞死亡。
图1. 人源和小鼠ZBP1激活下游信号通路的机制异同示意图。
综上所述，本研究系统阐明了人源ZBP1诱导细胞死亡与炎症反应的机制，明确了其与小鼠ZBP1在分子机制调控层面的物种差异（图1），提示直接将小鼠模型研究结论向人类临床研究转化存在局限性。
浙江大学生命科学研究院博士生鲁非为论文的第一作者，焦会朋研究员、林娟教授、钭金法教授为论文共同通讯作者。该工作受到周春研究员、陈健翔教授、陆华松研究员和周青教授的大力支持。研究得到浙江大学生命科学研究院启动基金、国家自然科学基金、浙江省自然科学基金和中央高校基本科研业务费等项目资助。
原文链接：
https://link.springer.com/article/10.1038/s44319-026-00866-6