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夏总平实验室在PLoS Pathogens发表论文揭示HTLV-1病毒蛋白Tax激活宿主NF-κB信号通路的机制

时间:2016年04月18日 访问次数:2355

       2016415日,我院夏总平实验室在PLoS Pathogens刊物上在线发表题为“HTLV-1 Tax Functions as a Ubiquitin E3 Ligase for Direct IKK Activation via Synthesis of Mixed-Linkage Polyubiquitin Chains”的研究论文。
       人T细胞白血病病毒(HTLV-1)是第一种被发现的与人类疾病相关的逆转录病毒,全球已有超过1500万人被感染,该病毒能够引起包括成年人T细胞白血病(ATL)、HTLV-1相关性脊髓病/热带痉挛性瘫痪(HAM/TSP)以及HTLV-1葡萄膜炎(HU)在内的诸多严重疾病。HTLV-1感染后一旦发展成为ATL,由于其病程发展快且预后差,85%的患者会在发病后4年内死亡。遗憾的是,针对HTLV-1,至今仍没有疫苗或者有效的治疗方法。
       在HTLV-1的基因组上,除了编码逆转录病毒所必须的结构和功能蛋白以外,还编码着一系列的调节蛋白,包括Tax、Rex、HBZ等。其中,最重要并且是研究最为广泛的,就是Tax。已有的研究表明,Tax激活IKK-NF-κB通路的能力,对于HTLV-1引起ATL等疾病是必要的。但是,其具体激活的机制并不明了。
       为了探究Tax激活IKK-NF-κB的具体的生化机制,夏总平实验室首先在体外无细胞体系中建立了一个Tax激活IKK的生化反应。利用这个反应,结合经典生物化学分离纯化的方法,他们鉴定到宿主细胞内的几种特定的E2泛素转移酶——UbcH2、UbcH5cUbcH7——对于Tax的活力是必要的。进一步的,他们发现Tax是一个E3泛素连接酶,它能够利用上述E2合成非锚定的混合型多聚泛素链(free mixed-linkagepolyubiquitin chains)。而这种泛素链在体外可以直接地激活IKK
       这项研究揭示了Tax的新型生化功能以及它在激活IKK-NF-κB通路中具体的生化机制,阐明了前人研究中的诸多矛盾和疑问,为后续相关研究以及HTLV-1感染的治疗提供了理论依据。
       我院博士研究生王翀为本文第一作者,夏总平教授为本文通讯作者。

Tax激活IKK-NF-κB通路机制模式图。在炎症因子(如IL-1β)刺激细胞时,E3 TRAF6E2 Ubc13/Uev2会合成K63连接的多聚泛素链,以此来激活TAK1激酶复合体,TAK1磷酸化激活下游的IKK激酶复合体,并最终使NF-κB通路激活。而当HTLV-1感染时,病毒编码的蛋白Tax作为一个E3,能够利用宿主细胞内的泛素化系统合成混合型连接的多聚泛素链,这种泛素链可以直接激活IKK激酶复合体,从而使NF-κB通路激活,造成慢性炎症,并最终引起包括成年人T细胞白血病(ATL)在内的诸多疾病。

       全文链接:http://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1005584