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徐平龙实验室在Genes & Development发表研究论文阐述蛋白激酶Mst1控制抗病毒宿主防御的生理功能与分子机制

时间:2016年04月30日 访问次数:4032

        2016428日,我院徐平龙实验室在遗传发育与分子生物学经典期刊Genes Dev上发表题为“Mst1 shuts off cytosolic antiviral defense through IRF3 phosphorylation ”的研究论文。
        宿主细胞的固有免疫应答在抵抗病毒感染中起关键作用。病毒感染细胞后,宿主细胞可以通过位于细胞质及内含体的模式识别受体(PRRs)侦测到病毒病原体的核酸,通过相应的接头蛋白,激活TBK1/IKKε激酶从而活化转录因子IRF3,并激活NF-κB信号通路,诱导干扰素、干扰素诱导基因和促炎症细胞因子等一系列抗病毒因子生成。IRF3具有信号效应蛋白和转录因子双重功能,在抗病毒固有免疫应答中起关键作用。应激蛋白激酶Mst1则是哺乳动物中Hippo信号通路的重要组成成分,同时也是细胞增殖与凋亡、细胞应激响应和T淋巴细胞发育等进程的关键调控蛋白。值得注意的是,Mst1敲除小鼠易感自身免疫疾病,而Mst1的SNP突变与则与肠炎密切相关,暗示Mst1可能参与固有免疫调控。
        徐平龙实验室在蛋白功能组学分析中发现,Mst1,而非其同家族的Mst2,能强烈抑制胞质起始的核酸检测信号通路。分子机制研究发现Mst1IRF3直接相互作用并磷酸化其T75T253位苏氨酸,致使IRF3分别丧失DNA结合和同源双聚化能力。同时,Mst1也能过抑制RNA病毒诱导的TBK1激酶的活化,从而进一步抑制IRF3功能。因此,同源重组或CRISPR介导的MST1敲除能显著增强细胞与小鼠的抗病毒应答能力和病毒抵抗,而Mst1的异源表达则强烈抑制细胞和斑马鱼的抗病毒防御。该研究不仅在两种模式动物中鉴定了Mst1是抗病毒固有免疫应答的重要生理调控蛋白,也发现了通过IRF3磷酸化进行活性控制这一新的抗病毒应答的调控模式,并鉴定了Mst1IRF3的首个负调控激酶。这些发现为理解宿主抗病毒固有防御的机制和发展潜在的抗病毒防治手段提供了新的理论与实验依据。

        2013
博士生孟凡森为论文第一作者,2015级硕士生周如苑和2014级硕士生吴世英分别为论文第二和第三作者,徐平龙教授为本文通讯作者,浙江大学生命科学研究院为论文第一和通讯单位。该研究受到科技部973计划(2015CB553800)、国家自然科学面上基金(81472665)、中组部青千等经费资助。Genes & Development期刊隶属于美国遗传学会,是遗传发育和分子生物学的国际顶级期刊,也是浙江大学ZJU100期刊,影响因子(5年)为12.8

蛋白激酶Mst1抑制抗病毒固有免疫应答的机制模式图

        原文链接:http://genesdev.cshlp.org/content/early/2016/04/28/gad.277533.116.abstract