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仓勇实验室在The Journal of Biological Chemistry杂志上发表论文揭示c-Abl 激酶调控来那度胺治疗多发性骨髓瘤的机理

时间:2017年01月23日 访问次数:2199

        2017年1月13日仓勇实验室在The Journal of Biological Chemistry杂志上在线发表了题为“Activation of c-Abl kinase potentiates the anti-myeloma drug lenalidomide by promoting DDA1 recruitment to the CRL4 ubiquitin ligase”的研究论文,揭示了c-Abl kinase调控lenalidomide(来那度胺)治疗多发性骨髓瘤的机理。
        IMiDs (immunomodulatory drugs)是临床上治疗多发性骨髓瘤的一类药物,包括沙利度胺,来那度胺和泊马度胺。IMiDs可以结合泛素连接酶Cullin Ring Ligase 4 (CRL4)的底物受体CRBN蛋白,促进两个转录因子IKZF1IKZF3CRL4CRBN泛素连接酶招募进而泛素化。泛素化的IKZF1和IKZF3进入蛋白酶体降解,导致骨髓瘤细胞毒性。在临床治疗中,来那度胺常和其它药物联合使用来获得更好的效果,比如来那度胺与地塞米松(dexamethasone)或帕比司他(panobinostatLBH589)联合使用。然而,联合使用的分子机制尚不清楚。
       CRL4泛素连接酶的adaptor蛋白DDB1可以被c-Abl激酶磷酸化,但是磷酸化的位点及其生理学意义尚未明确。仓勇课题组发现,帕比司他或地塞米松都可以激活c-Abl,促使c-Abl磷酸化DDB1,招募一个调节蛋白DDA1,进而增强了CRL4连接酶活性和底物的泛素化。该发现有两个亮点:
        第一,首次发现DDB1被c-Abl磷酸化后招募了一个小的调节蛋白DDA1,进而促进了CRL4底物的泛素化。结果显示,DDB1上第182,718,316位点的酪氨酸被c-Abl磷酸化,其中第316位点的酪氨酸磷酸化促进了CRL4对调节蛋白DDA1的招募。c-Abl促进了CRL4一些列底物的泛素化,包括histone H3IKZF1, IKZF3和CK1α等。
       第二,发现治疗多发性骨髓瘤的药物帕比司他和地塞米松可以激活c-Abl,进而促进了CRL4底物的泛素化,包括来那度胺诱导的IKZF1和IKZF3的泛素化降解。该研究首次揭示了来那度胺与其它药物如帕比司他和地塞米松联合使用的分子机制。
      本文的第一作者为仓勇实验室的博士研究生高绍冰,第二作者为硕士研究生耿陈露,博士研究生宋天瑜和刘继业等也承担了重要工作。另外,本课题得到了浙大第一附属医院血液科蔡真主任的帮助。本文的通讯作者为浙江大学生命科学研究院的仓勇教授。