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仓勇实验室在Cell Reports发表论文阐述组蛋白H3泛素化调控肝脏发育相关基因表达的机制

时间:2017年02月08日 访问次数:1970

      201727日,仓勇实验室在Cell Reports发表题为CRL4DCAF8 ubiquitin ligase targets histone H3K79 and promotes H3K9 methylation in the liver的文章,该文章介绍了组蛋白H3泛素化通过影响H3K9甲基化进而调控肝脏发育相关基因表达的机制。
      肝脏的发育是一个多步骤并且受到严格调控的过程。过去的研究主要集中在个体出生前肝细胞如何分裂分化,并且多以转录因子和信号通路为研究对象。相比之下,肝脏在个体出生后直至成熟的过程中,虽然肝脏的发育并未停止,但是研究资料相对匮乏。
      出生后的肝脏中,一系列在胚胎时期高表达的基因,例如AFPα-fetoproteinα-甲胎蛋白), GPC3, H19等,会被迅速下调。仓勇课题组以此为切入点,利用转基因小鼠为模型,发现在此过程中,肝细胞内组蛋白H3的泛素化会逐渐增强直至趋于稳定。敲除组蛋白H3的泛素连接酶CRL4,则能够重新激活原本被抑制表达的基因。更进一步的研究发现了组蛋白H3CRL4泛素化所需要的接头蛋白(DCAF8)和泛素化发生的位点(H3K79)。通过染色质免疫共沉淀技术,该课题组证明,组蛋白H3泛素化很可能通过增强靶基因启动子区域的H3K9的甲基化水平抑制基因表达的。此项研究不仅解释了肝脏出生后的发育调控机制,而且AFP作为目前临床最常用的肝癌生物标记蛋白,对其表达调控也有利于对于肝癌病患的诊断,具有很深的临床借鉴意义。

图:敲除DDB1的情况下,H3K79泛素化水平降低,导致H3K9甲基化水平降低,重新激活了AFP等基因的表达。

      本文的第一作者为仓勇实验室的博士研究生李高峰,共同第一作者为浙江省邵逸夫医院科研助理冀彤博士,第二作者为浙江省邵逸夫医院医生陈江博士,本实验室毕业硕士研究生傅宇斐也做出了重要的贡献。本文的通讯作者为浙江省邵逸夫医院蔡秀军教授和浙江大学生命科学研究院仓勇教授。

      文章链接:http://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(17)30094-3