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徐平龙实验室Nature Cell Biology发文揭示细胞营养/物理胁迫控制抗病毒宿主防御的功能与机制

时间:2017年03月27日 访问次数:3665

        2017327日,Nature Cell Biology (《自然•细胞生物学》)以长文(article)形式发表了浙大生研院徐平龙实验室题为“Hippo signalling governs cytosolic nucleic acid sensing through YAP/TAZ-mediated TBK1 blockade”的研究论文,阐述宿主细胞的营养或接触状态通过Hippo通路调控抗病毒天然免疫应答的功能和作用机制。
        细胞质核酸识别及其启动的抗病毒宿主防御是存在于我们机体中几乎所有类型细胞的一类古老而进化上高度保守的生物学机制,不仅对于我们抵抗病毒感染至关重要,更在自身免疫疾病、神经退行性疾病及肿瘤发生中有重要功能。病毒感染非免疫和免疫细胞后,宿主细胞都能经细胞质中的模式识别受体(PRR),包括RIG-IMDA5cGAS,侦测到病毒核酸并激活,通过线粒体或内质网定位的接头蛋白MAVSSTING活化关键激酶TBK1/IKKε,磷酸化激活转录因子IRF3,并激活NF-κB信号通路,依次诱导I/III型干扰素、干扰素诱导基因(ISG)和促炎症细胞因子等一系列抗病毒因子,建立自身和周边细胞的抗病毒状态。抗病毒宿主防御机制研究是当前国际生物医学发展的主要前沿之一,有重要的科学认知价值和应用前景。对于宿主细胞的微环境与营养、代谢和物理状态如何影响细胞质核酸识别机制和抗病毒宿主防御,是领域内一个非常基础和重要的问题,但迄今为止国际上未有深入研究。
        Hippo通路则是调控细胞增殖和迁移的关键细胞机制之一。经由YAP/TAZ的转录激活功能,Hippo信号通过控制生长因子和凋亡抑制因子表达、细胞周期蛋白调控以及多信号通路互作,可维持器官细胞数目的动态平衡,其异常则诱发多种肿瘤发生。Hippo-YAP领域一个急需解决的重要问题是Hippo通路如何与其他细胞机制共同决定一系列的生理进程。非常有意思的是,Hippo-YAP通路和细胞质核酸识别机制在脊椎动物进化中都是高度保守。其中Hippo-YAP通路决定细胞的增殖和存活信号,而细胞质核酸识别机制则感知并应答细胞的危险信号。相反的功能和高度保守性暗示两者可能存在着交互控制。
        徐平龙实验室发现宿主细胞在营养/能量胁迫或者接触抑制环境中,其对病毒核酸的识别功能和抗病毒防御能力均有显著增强。这一调控依赖于细胞中Hippo-YAP通路的关键激酶Lats1/2。分子机制上,发现Hippo通路效应蛋白YAP/TAZ是天然的TBK1抑制蛋白,其功能独立于转录调控潜力,能够与TBK1形成复合体并有效阻止TBK1K63型泛素化修饰以及TBK激活复合体的形成。因此,营养胁迫或细胞间接触状态诱导的Hippo通路激活能通过磷酸化修饰YAP/TAZ致使其失活及降解,从而解除对抗病毒宿主防御机制的抑制。同样,CRISPR介导的YAP/TAZ敲低敲除会显著提升宿主细胞的抗病毒防御,而无转录潜力的YAP突变体表达则会显著削弱细胞和斑马鱼的病毒抵抗(图)。研究因此首次提出了细胞营养胁迫与物理接触状态对抗病毒宿主防御的重要调控功能,并深入解析了其由Hippo-YAP通路主导的分子基础。研究也定义了Hippo通路在抗病毒防御中的生理功能,以及YAP/TAZ不依赖其转录潜力的新功能和作用模式。工作也进一步完善了实验室建立的斑马鱼宿主防御研究模型。这些发现和新技术为理解宿主抗病毒防御机制和发展抗病毒防治手段提供了新的理论与实验依据。

  

图:细胞营养/接触胁迫经Hippo-YAP通路调控细胞质核酸识别和抗病毒宿主防御的功能与分子机制。

        徐平龙实验室2016年博士生张倩和2013年博士生孟凡森为论文共同第一作者,2014年硕士生陈莎莎为论文第二作者,通讯作者为徐平龙教授。研究工作也得到了管坤良教授、冯新华教授、邹键教授等大力支持。该研究受到国家自然科学基金委、科技部973计划、中组部青千项目和浙大科研启动经费资助,在浙大生研院开展并完成。Nature Cell BiologyNature杂志子刊,也是细胞生物学国际顶级期刊,最新影响因子为18.699

        原文链接:http://www.nature.com/ncb/journal/vaop/ncurrent/full/ncb3496.html