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宋海实验室在Cell Reports发表论文阐述Lis1 / NDE1复合物在FGF信号通路中的作用及其机制

时间:2018年03月21日 访问次数:1097

2018年3月20日,宋海实验室在Cell Reports在线发表题为“The LIS1/NDE1 Complex Is Essential for FGF Signaling by Regulating FGF Receptor Intracellular Trafficking”的研究论文,揭示LIS1 / NDE1复合物在小鼠胚胎肺和四肢发育中的作用及其相关分子机制。

以前关于LIS1/NDE1的研究主要集中在神经发育领域。Lis1Nde1的突变会引起小鼠神经系统发育缺陷。同样,LIS1基因突变的病人会发展成严重的神经发育疾病—I型无脑回畸形,这种疾病被认为是由于神经元前体细胞分裂迁移失败、动力蛋白所驱动的细胞进程紊乱缺失所导致。LIS1自身二聚化后能直接与动力蛋白发生相互作用, NDE1 / NDEL1促进、增强动力蛋白与LIS1的相互作用。LIS1/NDE1对于动力蛋白所介导的物质运输以及高尔基体、胞内体、溶酶体和线粒体的正确的细胞定位也是必需的。

成纤维细胞生长因子( FGF ) 信号传导在胚胎器官发生中起着重要作用。尤其是肺和四肢的发育高度依赖于FGF信号调节的上皮细胞与间充质细胞的相互作用。FGFs能与FGF受体的四种可变剪切形式结合(FGFR1-FGFR4),引起细胞内信号传导级联反应,这其中包含我们所熟知的RAS/RAF/ERK 和 PI3K/AKT 信号通路。

宋海实验室发现在小鼠胚胎肺的内胚层以及四肢的间充质细胞中条件性敲除Lis1 会导致肺和四肢的发育不全,而这一现象可以通过激活致癌基因Kras来部分修复。在这些突变体中,会出现的明显细胞凋亡增多以及FGF信号通路活性降低的现象,与此同时,在Lis1缺失的MEF细胞中,FGF信号传导也存在相应缺陷。分子机制上,宋海实验室发现LIS1能调节FGF受体定位,蛋白质稳定性和再循环。值得注意的是,FGFR1能促进NDE1酪氨酸磷酸化,从而导致LIS1 / NDE1复合物解体。膜性细胞器和蛋白复合物的胞内运输是细胞信号传导和细胞发挥功能的基础。细胞质内的动力蛋白以及它的调节蛋白LIS1NDE1对于各种胞内载体沿着微管网络运输十分重要。因此,该研究首次发现了LIS1 / NDE1复合物是一种重要的FGF信号调节因子,为细胞信号传导,受体胞内的转运机制以及LIS1 / NDE1突变相关遗传疾病提供了新的见解。

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图注:在小鼠胚胎肺和四肢中敲除Lis1,导致严重的肺和四肢发育缺陷。在分子水平上, LIS1/NDE1复合物调控FGF信号通路的转导,进而影响了胚胎肺与四肢的发育。


宋海课题组博士研究生刘连胜和卢晋秋为论文的共同第一作者,宋海教授为本文的通讯作者,合作者包括北生所的汤楠研究员。该研究得到了国家自然科学基金、中组部青年千人计划、浙江省自然科学基金的资助。



原文链接:http://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(18)30272-9