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研究方向

 
 
       本实验室综合运用细胞生物学、生物化学及分子生物学方法研究调控癌症发生及器官大小发育的信号转导通路具体包含以下方向:
 

1. Hippo信号转导通路与器官大小调控
       相对恒定的器官大小是多细胞生物最显著的特征之一,例如小鼠的肝脏在部分切除后能自动修复达到原来的大小。然而人们对这一生物现象的分子机制却知之甚少。最新研究发现Hippo信号转导通路在器官大小调控、癌症发生、组织再生、以及干细胞的功能上发挥重要作用。例如组织特异性敲除或转基因表达该通路的基因可以造成小鼠肝脏大小剧烈变化。该通路的核心部分是一个由Mst1/2和Lats1/2蛋白激酶组成的激酶链。该激酶链磷酸化并抑制转录辅激活因子YAP和TAZ 从而调控基因表达发挥生物功能(图1)。最新研究发现Hippo通路受到细胞粘附状态、细胞骨架、基质硬度、G蛋白耦联受体等上游信号的调控从而影响细胞分化、失巢凋亡、癌症干细胞(cancer stem cell)等,然而具体的分子机制还很不明确。本实验室综合运用多种手段致力于研究调控Hippo信号通路的分子机制以及该通路发挥生物学功能的分子机制。拟通过这些机制的解析阐明该通路如何在生理信号的调控下调节器官的大小,以及这些机制在再生医学上的应用。
 

2.Hippo或其它信号通路的异常与癌症
       癌症是人类最致命的疾病之一也是影响我国人民健康的重大问题。癌症的重要特征是机体失去对某些细胞的存活、增殖、分化、迁移等活动的有效调控从而形成癌组织。而机体生理状态及细胞所处的微环境调控细胞生理活动的必要步骤是细胞信号转导,因此研究细胞信号转导对理解癌症发生的分子机制及提出新的治疗方案具有重要意义。多方面的证据表明Hippo信号通路的异常在癌症的发生发展中起着重要作用,例如我们发现该通路的癌基因YAP在癌症中表达上调核定位增加(图2)而该通路的抑癌基因Lats1/2则在转移性前列腺癌中特异性的表达下调。也有报道指出YAP的同源蛋白TAZ在乳腺癌干细胞的自我更新中起重要作用。本实验室采用多种细胞培养模型模拟细胞的癌症转化过程(图3)从而研究Hippo信号通路在癌症发生发展中的作用及其调控。我们也对人类癌症发生过程中Hippo通路变异的机制感兴趣。本实验室的长期目标包括Hippo信号转导通路在治疗癌症上的医学应用。
 
 
3. 蛋白激酶与细胞信号转导
        蛋白激酶催化蛋白质的磷酸化修饰从而通过多种机制调控蛋白质的生物学功能。蛋白质的磷酸化修饰是建立细胞信号转导通路的关键生化机制。蛋白激酶的突变、基因扩增等异常是导致癌症的重要原因之一。同时蛋白激酶是现有的靶向性抗癌药物的主要靶点。因此,从基因组编码的激酶组水平系统性地研究蛋白激酶在生理病理条件下的功能和调控具有重要意义。本实验室长期从事蛋白质磷酸化调控相关研究,掌握蛋白质磷酸化研究的各项关键技术,目前已基本建立全激酶组(图4)过表达筛选平台。在此基础上我们研究激酶组对Hippo信号通路、其它癌症相关信号通路、以及其它重要细胞生理活动的调控机制。