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1. 肝再生和肝癌发生机制的研究
      在原发性肝癌中,约80-90%是肝细胞性肝癌,它是全球第五大常见和第三大致死性癌症。肝细胞肝癌对于大多数传统治疗手段都有抗性。索拉菲尼,一种多激酶抑制剂,在临床试验中也只能将肝癌病人的平均生存时间延长3个月左右。由于肝细胞肝癌病人的生存期很短,所以探明肝癌的发生机理以及开发更有效的治疗手段就显得尤为重要。我们实验室构建了一种新型的肝细胞肝癌小鼠模型,通过在肝细胞中特异性的敲除Cul4-DDB1泛素连接酶(CRL4)中的DDB1,诱发肝脏干细胞的活化和持续的肝细胞更新(Plos One 2012),最终导致炎症和肝癌的产生(PNAS 2010)。DDB1还能与乙肝病毒x调节蛋白相互作用,我们发现它们之间的相互作用对乙肝病毒的复制至关重要(Virology 2012)。
1.1 CRL4通过泛素化组蛋白H3调控肝脏的发育和肿瘤形成
      出生后肝脏在发育过程中伴随着胚胎基因和细胞周期基因的程序性沉默表达,此类基因的沉默导致肝细胞的分化成熟。然而这个分化的过程是如何在整体上被调控的并不是非常清楚。我们最近的研究结果证明组蛋白泛素化促进肝脏的成熟,而其失调对肝脏肿瘤发生发展至关重要。
1.2 ALDH2(E487K)突变促进蛋白不稳定并促进小鼠肝癌形成 (喝酒脸红的人有更高的肝癌风险)(PNAS 2015)
      线粒体乙醛脱氢酶2(Aldehyde Dehydrogenase 2,ALDH2)是酒精代谢主要氧化信号通路中的一种酶,负责清除酒精代谢有毒中间产物乙醛(ACE)。40%东亚人先天存在ALDH2基因G-to-A点突变。这一突变导致了人类ALDH2蛋白第487位残基(E487k)由谷氨酸置换为赖氨酸,即ALDH2*2。携带无活性ALDH2*2变体的个体在饮酒后会显现特征性的脸红反应,且他们罹患胃肠道癌症的风险增高。与Agios制药公司合作,本实验室构建了一种ALDH2*2基因敲入(KI)小鼠。该模型能表现所有喝酒脸红人的表型,包括肝细胞清除ACE的能力受损、急性或慢性酒精应激后肝细胞毒性敏感性增加,以及由于显性负突变导致的ALDH2表达减少。当用化学致癌物质处理突变小鼠,其表现出肝细胞的DNA损伤反应增加、显著的肝损伤以及加速肝细胞癌(HCC)的进展。更加重要的是,与癌周组织或正常肝组织相比,肝细胞癌组织中ALDH2蛋白质含量显著降低。我们的研究结果显示,ALDH2可能通过维持基因组稳定而发挥着肿瘤抑制因子的功能,而这一常见的人类ALDH2变异代表了一种显著的肝癌形成风险因子。我们的研究表明, ALDH2*2等位基因和酒精交互作用可能是比以往认为的要更大的一个公众健康危害因子。

 
2.CRL4ACRBN泛素连接酶通过调控BK离子通道的活性影响癫痫和记忆。
      癫痫是一种慢性神经障碍,以自发性反复发作的痉挛为主要特征。在癫痫病人中,已经确认有很多离子通道的相关基因突变,但目前对这些离子通道蛋白的翻译后修饰调控是否参与癫痫仍然不明确。我们近期报道 (Nature Communications 2014) 了 CRL4A 通过 cereblon (CRBN)作为衔接蛋白对BK通道进行泛素化修饰,并调控其活性。通过遗传或者化学手段使CRL4ACRBN E3泛素连接酶失活,发现不被泛素修饰的BK通道从内质网上释放到细胞膜上,导致其通道活性的显著提高。同时,在小鼠大脑中条件性敲除CRL4A泛素连接酶组分或者对小鼠使用CRL4ACRBN抑制剂处理,会明显提高小鼠的癫痫倾向。因此,我们证明了调控BK通道在细胞膜分布的泛素化修饰是预防神经系统过度兴奋和由此导致的癫痫发作的重要一步。
      然而到目前为止,在癫痫病人的脑组织中都没有寻找到CRl4ACRBN泛素连接酶组分的基因突变。但是却发现引起CRBN基因在C端小幅截短的基因突变(R419X)是非综合征性智力缺陷的诱因之一。我们发现R419X突变后,CRBN与CRL4泛素连接酶的结合存在缺陷,却与BK通道结合更加紧密。在接下来的实验中,我们对这种更加紧密的结合展开研究, 提出假说并试图证明通过泛素-蛋白酶体途径的BK通道的降解将导致神经元的超兴奋性和记忆缺陷。