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 研究方向 


我们目前的主要研究方向是蛋白酶体(26S proteasome)在各种生理、病理过程中的调控机制及其在发育、疾病和衰老中的作用。
 
    细胞中所有的蛋白都要经历从“生”到“死”的过程,即蛋白质的合成与降解——这也是所有生命的基础。一个健康的细胞需要随时随地通过精密而复杂的机制来调节蛋白质合成与降解之间的动态平衡。在这一过程中,蛋白质的降解与其合成有着同等重要的意义。从酵母到人,所有真核生物的细胞中绝大部分蛋白质的降解都依赖于一个重要的细胞器——蛋白酶体(the 26S proteasome)。从细胞分裂到DNA修复,从基因表达到细胞垃圾的清除,从信号转导到细胞凋亡,蛋白酶体对众多的生物学过程都不可或缺。相应的,蛋白酶体自身的功能异常与发育缺陷、衰老以及多种疾病的发生相关。然而,人们对于这样一个重要的细胞结构是如何被调控的还知之甚少。
 
    此前的工作中我们首次发现了目前已知的唯一一个可以特异性结合蛋白酶体的磷酸酶——UBLCP1,并由此证明蛋白酶体受可逆性磷酸化调控。事实上蛋白酶体表面存在多达300个以上的磷酸化位点,说明蛋白酶体降解蛋白质的功能可以受众多胞内胞外信号的影响。然而值得注意的是,99%以上的磷酸化修饰对于蛋白酶体的作用还没有任何研究。(图1)
图1 蛋白酶体的磷酸化调控。   26S蛋白酶体受到由多种磷酸酶和激酶的调控,由此整合来自胞内胞外的多种信号,继而在整体或局部上改变细胞中的蛋白质组成。26S蛋白酶体的功能异常是多种人类疾病的成因或特征之一。深入了解蛋白酶体的调控机制有助于发现新的诊断与治疗方法。
 
我们将重点在以下几方面深入解析蛋白酶体的调控机制及其生物学意义(图2):
 
1、 利用基因敲除小鼠,研究UBLCP1及其介导的蛋白酶体去磷酸化对神经系统发育、癌症和衰老过程的作用。
 
2、系统研究蛋白酶体磷酸化的生化机制与生物学功能。
 
3、利用小鼠及各种体外细胞培养模型,发现并研究在干细胞分化、癌症、衰老等过程中蛋白酶体调控的新机制。
图2 生理病理过程中的蛋白酶体调控。 我们会运用分子生物学、细胞生物学、生物化学的成熟手段,结合蛋白组学、基因组学、生物影像学、结构生物学、细胞信号转导、基因编辑、癌症生物学、神经生物学乃至动物行为学等多种学科的技术,全方位地深入地阐明蛋白酶体调控与蛋白质降解这一基本生物学问题。同时希望我们在基础科学研究中的发现能转化为具有临床意义和商业价值的技术和产品。