冯新华实验室在The EMBO Journal发文揭示HERC3促进YAP/TAZ蛋白稳定和肿瘤发生发展的作用及分子机制

时间:2023年01月05日访问次数:10

202314日,冯新华实验室在The EMBO Journal”发表题为“HERC3 promotes YAP/TAZ stability and tumorigenesis independently of its ubiquitin ligase activity”的研究论文。

细胞信号转导控制着细胞结构与功能、组织分化与器官发育以及个体生理功能的每一个环节。细胞乃至机体感应和适应环境变化是通过调节细胞信号转导网络来完成的,而细胞信号转导的失常在细胞生长失调和肿瘤发生发展中扮演了重要角色。Hippo信号通路中的转录共激活因子YAP/TAZ的过度激活在肿瘤发生中起着关键作用。在人类恶性肿瘤中也观察到了与Hippo信号无关的YAP/TAZ的异常激活,但其机制在很大程度上仍然不清晰

该研究首次发现YAP/TAZ蛋白的稳定和激活可以被泛素连接酶HERC3所调控,而且不依赖于该泛素连接酶的催化活性HERC3的减少导致了YAP/TAZ在蛋白水平的降低和下游靶基因表达的减弱机制研究表明,HERC3可与泛素连接酶b-TrCP的底物识别亚基结合,随后阻断了b-TrCP对底物YAP/TAZ招募,并拮抗了SCFβ-TrCP介导的YAP/TAZ蛋白泛素化以及被蛋白酶体降解。进一步实验发现,HERC3的缺失抑制了乳腺癌细胞的增殖和转移,该现象可被YAP/TAZ激活突变所逆转,证实HERC3通过增强YAP/TAZ功能促进乳腺肿瘤的发生发展此外,HERC3在乳腺癌病人样本高表达,其较高的表达与YAP/TAZ蛋白水平呈正相关,与患者的生存率呈负相关。上述研究既揭示了调控YAP/TAZ新机制,也阐明了HERC3的新作用机制。

冯新华实验室青年研究员袁博、博士后刘锦泉(现就职于浙江大学附属第一医院)和合作单位吉林大学附属白求恩医院教授石爱平为本文共同第一作者,冯新华和赵斌为共同通讯作者。该工作获得国家自然科学基金委重点项目、重大研究计划重点支持项目、区域创新发展联合基金、浙江省自然科学基金重大项目、中国博士后科学基金和中央高校基本科研经费的资助。

 

 HERC3促进YAP/TAZ蛋白稳定和肿瘤发生的作用及分子机制工作模型

 

    原文链接:https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embj.2022111549