甲病毒（Alphaviruses）是一类由蚊子传播的RNA病毒，可感染人和多种动物。甲病毒感染人可引起脑炎、关节炎等临床症状。随着全球气候变暖，甲病毒感染范围呈扩大趋势，已威胁全球公共卫生安全。甲病毒非结构蛋白nsP3是病毒复制周期的核心功能蛋白，但其在病毒复制过程中的精细作用机制尚未全面明晰。目前，临床尚无抗甲病毒特效药物，深入解析甲病毒与宿主的互作调控机制，对开发安全、高效的抗病毒干预手段具备重要的科研价值与临床应用意义。
近日，研究方向二番文春实验室在甲病毒与其宿主因子FXRs互作机制研究中取得重要进展，在Cell Reports发表题为“nsP3-FXR co-condensation enables alphavirus replication and reveals a targetable alphavirus vulnerability”的研究论文论文，揭示了甲病毒非结构蛋白nsP3通过分子凝集体调控病毒复制的关键分子机制，并基于该机制探索了靶向nsP3凝集体的广谱抗病毒干预新策略，为甲病毒感染性疾病的治疗提供了科学理论依据，同时提供了全新的潜在药物干预靶点。
本研究以委内瑞拉马脑炎病毒疫苗株（Venezuelan equine encephalitis virus strain TC83, VEEV-TC83）为研究模型，综合运用细胞生物学、分子生物学与生物化学、分子病毒学、蛋白质互作分析、原位成像观测及功能验证等多项技术手段，取得重要成果：
1、阐明nsP3凝集体的形成机制及生物学功能：发现nsP3通过甲病毒特有结构域（Alphavirus unique domain, AUD）（AUD在甲病毒家族nsP3蛋白中高度保守）形成凝胶状分子凝集体，保障了病毒的高效复制；破坏AUD结构域能够阻断凝集体生成，导致病毒复制能力显著下降。
2、解析甲病毒组装复制复合体的新型分子策略：nsP3通过其C端重复基序（FXRs binding domain, FBM）直接结合宿主FXR1蛋白的第二个Tudor结构域形成nsP3-FXR1-vRNA功能性分子复合物。其中，FXR1充当分子桥梁，特异性结合病毒基因组RNA，进而调控病毒RNA复制。值得注意的是，研究团队证实VEEV-TC83的nsP3本身不具备结合病毒基因组的能力。nsP3-FXR1-vRNA的精巧组装，揭示了甲病毒的差异化招募宿主因子策略：脑炎型甲病毒可招募宿主RNA结合蛋白FXRs，关节炎型甲病毒则招募G3BPs，为理解甲病毒宿主适配机制提供新见解。
3、鉴定nsP3-FXR凝聚体中具有抗病毒功能的宿主蛋白-UBAP2L：利用VEEV-nsP3/TurboID筛选体系，发现宿主蛋白UBAP2L在nsP3-FXR1凝集体中发挥抗病毒作用。该蛋白能够侵入病毒诱导形成的分子凝集体，有效限制病毒复制，明确了宿主应激颗粒相关蛋白在甲病毒感染过程中的关键调控功能。
4、探索21R-AUD的广谱抗甲病毒新颖策略。基于上述分子机制，研究团队采用RING-Bait技术（PMID: 39276772），探索了21R-AUD抗甲病毒干预策略。该策略利用甲病毒nsP3的AUD结构域高度保守的特性，将TRIM21的RING结构域与AUD结构域融合，借助泛素-蛋白酶体途径特异性降解nsP3凝集体。细胞水平实验结果表明，该技术对委内瑞拉马脑炎病毒、阿良良病毒、塞姆利基森林病毒和基孔肯雅病毒等多种甲病毒均具备显著抑制效果，且病毒难以通过基因突变产生免疫逃逸，兼具广谱性与结构稳定性。
综上所述，该研究系统揭示了一种病毒蛋白-宿主蛋白分子凝集体调控甲病毒复制的重要机制，完善了甲病毒与宿主互作的分子调控网络，同时为广谱抗甲病毒药物的精准研发提供了全新靶点与可行的技术路径。
番文春研究员为论文通讯作者，实验室博士研究生谢逸凡、曹婕为论文共同第一作者。本研究得到温州医科大学孙鹏博士、清华大学丁强博士、复旦大学张荣博士、西湖大学杨培国博士、浙江大学医学院刘越博士课题组的重要协作与支持。本研究在浙江大学生命科学研究院启动经费及国家自然科学基金面上项目的资助下完成。
实验室主页：http://lsi.zju.edu.cn/2022/1122/c73541a2686578/page.htm
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117495