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2015年8月14日以“小”见“大”--赵斌课题组Cell Research封面文章阐释器官大小调控的重要机制

时间:2015年08月24日 访问次数:5104

       为什么我们的左右手一样大?为什么动物的肝脏部分切除后能够再生到原来的大小?动物器官大小调控的机制一直是生物学的未解之谜。浙江大学生命科学研究院赵斌课题组通过对Hippo信号通路效应基因的研究发现一个小RNA miR-130a在器官大小调控中起重要作用。抑制miR-130a即可阻断Hippo通路失调造成的器官变大。这一成果为我们揭示了小RNA在器官大小调控中的作用,并阐明了Hippo信号通路调控器官大小的关键基因。
 
       相关论文于2015年8月14日在线发表于Cell Research上,为该期刊9月刊的封面文章。浙大生命科学研究院和生命科学学院联合培养博士研究生沈舒滢和生命科学研究院博士研究生郭晓灿是论文的共同第一作者,赵斌为通讯作者。

一个由小RNA
介导的正反馈回路促进器官大小
       Hippo通路是近年发现的一条保守的细胞信号转导通路。最早研究人员在果蝇中发现该通路的失活导致器官大小的急剧变化,之后又有研究证明这条信号通路在哺乳动物中调控器官大小的功能高度保守。赵斌研究这一调控器官大小发育的信号通路已有10年,先后发现了这一通路的上游信号以及调控其关键效应分子YAP转录辅激活因子的重要机制。然而YAP如何通过调控基因表达控制器官大小是领域内一直没有解决的问题。赵斌组的研究人员猜想介导YAP功能的有可能不是常规的蛋白编码基因而是非编码RNA例如小RNA。通过小RNA表达谱分析,他们发现YAP激活小RNA miR-130a的表达,而该小RNA通过阻断一个YAP抑制蛋白VGLL4的翻译降低它的表达水平从而进一步提高YAP活性,因此形成一个正反馈回路。正反馈回路的组织形式保证了器官大小在正确的生理信号下受到强有力的调控。的确,如果miR-130a的活性受到抑制,Hippo信号通路异常就无法再促进器官变大。因此,“小”RNA不小,它在器官大小发育上发挥重要作用。

“换汤不换药”,一种罕见的进化保守方式
       器官大小的相对恒定是多细胞生物的共同特征,因此调控该现象的分子机制也应该具有进化保守性。Hippo信号通路的大部分成员在高低等生物中都存在,例如在低等的无脊椎模式生物果蝇和哺乳动物小鼠中Hippo通路成员的突变都造成器官大小的强烈变化。然而miR-130a是一个脊椎动物特有的小RNA,这是否意味着由它介导的大小调控机制在进化上不保守呢?研究发现事实并非如此。在果蝇中虽然没有miR-130a,但存在另一个被YAP激活的小RNA bantam。该小RNA通过非常类似的机制抑制VGLL4的同源蛋白SdBP的翻译。有意思的是miR-130a在RNA序列上与bantam没有保守性,但是却在复杂的进化中保留了它与其靶基因的调控关系。自然的精妙和复杂让人赞叹!

癌症治疗的新方向
        发育与癌症都与细胞增殖、凋亡、干性密切相关,因此发育相关通路的失调常导致癌症的发生。Hippo通路也不例外。Hippo信号通路的基因在基因突变、拷贝数、表达水平,蛋白亚细胞定位等多个成面上在癌症中存在异常。例如YAP基因在肝癌和食道癌中发生基因扩增而激活,而其上游的NF2基因和GNAQ/GNA11基因分别在癌症中发生失活和激活突变,是特定癌症的关键抑癌基因和癌基因。因此,针对YAP的抑制剂是具有显著潜力的抗癌药物研发方向。 本研究发现miR-130a不仅能够促进器官大小,还能促进YAP诱发的肝癌。而抑制miR-130a则能够抑制YAP诱导的肿瘤生长。近年来,以小RNA反义核酸为基础的药物技术得到了长足发展。因此本研究也指明了以miR-130a反义核酸作为新型的YAP抑制剂的药物研发方向。 

 全文链接:http://www.nature.com/cr/journal/vaop/ncurrent/full/cr201598a.html