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2018年12月7日姬峻芳实验室在Cancer Research杂志在线发文阐明一条为多类肝癌肿瘤干细胞阳性患者所共同具有的分子调节通路

时间:2018年12月08日 访问次数:810

2018年12月7日,浙江大学生命科学研究院姬峻芳实验室在Cancer Research杂志在线发表题为“miR-192-5p silencing by genetic aberrations is a key event in hepatocellular carcinomas with cancer stem cell features”的研究论文,该论文阐明了一条为多类肝癌肿瘤干细胞所共同具有的分子调节通路,即:TP53突变/mir-192启动子甲基化/ miR-192-5p表达沉默/PABPC4过表达,为高效靶向多类肝癌干细胞提供了可行性途径。

在世界范围内,原发性肝癌是导致患者死亡的第二大肿瘤,约90%的原发性肝癌是肝细胞癌(HCC)。肿瘤干细胞被认为是肿瘤发生和转移的元凶,在HCC中现已发现多类肿瘤干细胞标志物,然而这些肿瘤干细胞亚群间的分子调控网络异同性尚不清楚。因而研究多类肝癌干细胞间的分子异质性,或可揭示多类肝癌肿瘤干细胞的异同,为高效靶向肿瘤干细胞、帮助HCC患者提供帮助。

该项研究选择在临床HCC中已被证实的五种肝癌干细胞标志物,即:EpCAM、CD90、CD133、CD44、和CD24,通过对两个HCC患者队列(共613例患者)的miRNA表达谱和mRNA表达谱进行系统比较分析,发现一组miRNA在五类肿瘤干细胞阳性亚群中均有显著降低,其中miR-192-5p降低最为显著。进一步研究miR-192-5p为肝脏特异性miRNA,在HCC中表达显著降低,miR-192-5p可以显著降低五类肝癌干细胞在肿瘤细胞中的比例、降低多种肿瘤细胞的干性表型,其机制部分为通过靶向抑制PABPC4的表达进而抑制肿瘤干细胞相关表型。同时在HCC细胞系和HCC患者研究队列中,TP53突变(R249S)和miR-192启动子区甲基化均可显著抑制TP53对miR-192-5p的转录激活,导致miR-192-5p在肿瘤干细胞阳性HCC亚群中的表达降低。进而通过整合分析发现,在TCGA-HCC数据库的五类肿瘤干细胞阳性患者亚群中,存在高频次的TP53突变、高水平的mir-192启动子区甲基化、miR-192-5p表达降低、以及PABPC4的高表达。TP53突变是HCC发生的一个早期事件,因此以上信号通路的激活很可能发生在肿瘤起始的早期,使肝细胞获得肿瘤干性、最终导致HCC的起始。

该研究首次比较了多类肝癌肿瘤干细胞之间的分子表达谱差异,并揭示一条为多类肿瘤干细胞共有信号通路。该发现不仅增加了我们对肿瘤干细胞异质性的理解,且提示miR-192-5p作为HCC分子治疗药物靶点的潜在作用。

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图释:mR-192-5p表达降低为多种肿瘤干细胞阳性肝癌患者的关键事件。


浙江大学姬峻芳实验室的博士生顾元卓和位熙�、北京中医药大学的孙玉林博士和夏威夷大学的高红军博士是该论文共同第一作者,姬峻芳教授是本文的通讯作者,浙江大学生命科学研究院为论文第一作者单位。此项研究受到国家自然科学基金、中央高校基本科研业务费专项资金、青年项目的资助。该研究也部分受到美国国家癌症研究所P30项目的资助。


原文链接:http://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2018/12/07/0008-5472.CAN-18-1675