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徐平龙实验室Nature Cell Biology发文揭示经典致癌通路HER2-AKT的天然免疫识别调控以及肿瘤免疫、感染免疫和细胞衰老功能

时间:2019年07月23日 访问次数:773

 2019722日,《Nature Cell Biology》以研究长文(Research Article)形式发表了浙大生研院徐平龙实验室题为“HER2 recruits AKT1 to disrupt STING signalling and suppress antiviral defense and antitumor immunity的研究论文,首次提出了经典致癌通路HER2-AKTDNA天然免疫识别 cGAS-STING机制的重要调控功能与分子机理,以及HER2-AKT通路在肿瘤免疫、病毒免疫和细胞损伤应答中的关键功能。

     DNA天然免疫识别是存在于机体中几乎所有类型细胞的一类古老而进化上高度保守的生物学机制,不仅对于我们抵抗微生物感染至关重要,更在自身免疫、肿瘤免疫和细胞命运决定中有重要功能。定位于细胞质的DNA受体cGAS能侦测到病原微生物DNA或者因细胞损伤或基因组不稳定而泄露的染色质DNA和线粒体DNA,合成环状小分子cGAMP以激活内质网定位的接头蛋白STING,从而组成STING信号复合体(Signalosome)活化关键激酶TBK1和关键转录因子IRF3,并激活NF-κB信号通路,诱导生成 I型干扰素、干扰素诱导基因(ISG)和促炎症细胞因子引起免疫应答,并通过多种未知机制改变细胞命运。研究DNA天然免疫识别的机制、功能和调控是当前国际生物医学发展的前沿之一,有重要的科学认知价值,也在感染免疫、自身免疫和肿瘤免疫中有重要潜在应用。其中,经典致癌基因(Oncogene)和致癌通路(Oncogenic Pathway)如何干预并决定DNA免疫识别的功能及作用的分子机制,是领域内一个非常基础和重要的问题,但迄今为止国际上还未有深入研究。

     徐平龙实验室通过小分子文库和cDNA文库筛选发现,HER/EGFR家族的受体酪氨酸激酶HER2/ErbB-2,但不是EGFR或者其他家族成员,能够强烈抑制cGAS-STING通路介导的DNA免疫识别,并因此阻止肿瘤细胞的干扰素生成、细胞衰老和凋亡。机制上,HER2通过胞内结构域(ICD)强烈亲和STING的胞内羧基端结构域(CTD)在内质网上组成复合体,并特异性招募AKT家族AKT1蛋白激酶到STING信号复合体,直接磷酸化修饰TBK1511位点丝氨酸, 从而阻抑STING-TBK1互作及TBK1 K63型泛素化,有效抑制STING通路。值得注意的是,DNA免疫识别的激活也伴随着AKT通路的显著激活,从而构成AKT1介导的重要负反馈抑制。因此,针对HER2-AKT1-TBK1信号轴的遗传敲除、遗传敲入或者药学抑制干预能够明显增强DNA免疫识别信号,促进损伤诱导的细胞衰老与凋亡,以及DNA免疫识别介导的动物水平的抗病毒宿主防御和肿瘤免疫。该工作不仅首次提出并阐述了经典致癌基因和致癌通路的天然免疫调控功能和分子机制,也揭示了HER2-AKT信号轴在抑制肿瘤免疫和控制细胞损伤应答中的关键作用。

       徐平龙实验室博士生吴世英和张飞同学、博士后张倩博士为论文共同第一作者,徐平龙教授为通讯作者。研究工作也得到了邹键教授、冯新华教授、秦骏教授、黄俊教授、宋海教授等合作者的大力支持。该研究得到了国家自然科学基金委杰青项目和重点项目、科技部973计划、国家博新计划等资助,在浙大生研院开展并完成。

经典致癌通路HER2-AKT1抑制DNA天然免疫识别的分子机制和肿瘤免疫、病毒免疫功能。

原文链接:https://www.nature.com/articles/s41556-019-0352-z