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姬峻芳实验室在Hepatology发文阐释miRNA/低氧信号通路在肝细胞癌介入治疗抵抗中的调控机制

时间:2020年07月06日 访问次数:160

        202071日,我院姬峻芳教授实验室在Hepatology杂志在线发表题为“MiR-125b Loss Activated HIF1α/pAKT Loop, Leading to Trans-Arterial Chemoembolization Resistance in Hepatocellular Carcinoma”的研究文章。该文章阐释了miR-125b介导的低氧信号通路在肝细胞经导管肝动脉化疗栓塞术(TACE,一般又称“介入”治疗)抵抗中的调控机制,为指导细胞介入治疗的适应症选择及预后判断提供了潜在的分子标志物。

        世界范围内,肝癌是男性中致死率第二的恶性肿瘤,约80%的原发性肝癌是肝细胞癌(HCC)。目前每年全球近一半的HCC新增及死亡病例发生在中国,严重威胁国人生命健康。作为一种非手术姑息性治疗技术,在国际上TACE是中期HCC患者首选的治疗方法;在我国,TACE也是HCC根治性切除术后辅助治疗的主要方法之一术后辅助性TACE治疗主要用于预防或延缓HCC的复发,该方法虽在东亚地区包括中国应用,仍然缺少严密的循证医学证据,亦尚未得到美国肝病研究协会(AASLD)、欧洲肝脏研究协会(EASL)等国际权威肝病指南认可。目前,临床上也无可行的方法用于术前筛选可能获益TACE治疗HCC患者。

        我们研究中纳入4个独立患者队列共计680HCC患者进行miRNA和基因的微阵列芯片数据分析、细胞和分子生物学机制研究,并对分子标志物在临床样本中进行验证

        在细胞分子机制层面,我们发现miR-125bHCC细胞中可以通过三种不同的机制抑制HIFα通路的活化,调节HCC细胞对TACE治疗的敏感性。即:直接结合在HIF1α mRNA内部核糖体进入位点IRES序列上进行翻译抑制,通过靶向YB1进一步抑制HIF1α蛋白翻译,还可以通过直接靶向PDGFβ受体抑制HIF1α/PDGFβ/pAKT/HIF1α自分泌环路。


        从转化医学的角度,我们的研究结果揭示:低氧信号通路和CD24阳性HCC肿瘤干细胞可能参与TACE治疗抵抗,可作为潜在的TACE协同治疗靶点;同时,miR-125b CD24HCC组织水平的改变、以及EPO在外周血中的改变,与患者TACE治疗后的预后显著相关,这三者可以作为术前筛选可能受益于TACE治疗HCC患者的重要潜在分子标志物。

        基于该发现,目前相关前瞻性临床研究正在筹备中。

        姬峻芳实验室博士研究生位熙旸和山东省肿瘤医院的赵磊教授是本文共同第一作者,姬峻芳教授为本文的通讯作者。该工作获得国家重点研发计划重点专项2018YFA0800504)、国家自然科学基金面上项目(8187405481672905)、以及浙江省基础公益计划研究项目重点项目LZ20H160003)等经费的资助,并申请了相关专利。

原文链接https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/hep.31448