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佟超实验室在Cell Death and Differentiation发文揭示脯氨酸合成关键酶P5CS通过调控线粒体氧化磷酸化调控神经系统稳态

时间:2020年08月11日 访问次数:214

   线粒体是细胞中的能量工厂和代谢中心,但线粒体内的多种代谢过程之间如何协同整合并对外界信号做出反应还不清楚。P5CS是线粒体内合成脯氨酸和鸟氨酸前体物P5C的关键酶。ALDH18A1基因编码P5CS,其突变会导致皮肤松弛症和痉挛性截瘫。患者除了有皮肤松垂、关节松弛、肌张力减退、白内障等早老症状外,还常出现智障和渐进性的神经退化,但致病机制不清。

   在本项研究中,佟超教授实验室发现在正常哺乳动物细胞中,P5CS在线粒体基质中呈短棒和环型分布。而在衰老细胞中P5CS则弥散分布在线粒体中。进一步研究发现氨基酸饥饿和氧化刺激均导致P5CS分布发生变化,暗示P5CS可以感受胞内外环境刺激。缺失P5CS的细胞对环境刺激更加敏感。P5CS缺失果蝇半数不能孵化为成蝇,而能够孵化的新生果蝇眼中则会积累大量脂滴,并随着日龄增加出现感光神经元的退化。代谢组学数据显示,P5CS缺失细胞中不但出现脯氨酸和鸟氨酸合成异常,也出现脂代谢和嘌呤代谢异常。进一步研究发现,P5CS可以调控线粒体呼吸复合体的组装。P5CS缺失后,线粒体氧化磷酸化出现异常,进而导致脂消耗和嘌呤合成异常。

  

   本研究揭示了P5CS可以作为一个外界刺激的感受器调控整合多种线粒体代谢途径,为研究线粒体调控神经系统稳态维持和衰老提供了新的思路。也从一个新的角度揭示了ALDH18A1突变的致病机制。

   本研究得到了国家自然科学基金委、国家重点研发计划、浙江省自然科学基金等项目的资助。佟超教授实验室的博士生杨兆颖和赵小翠为论文的共同第一作者,佟超教授为该论文的通讯作者。医学院的纪俊峰教授、刘洋同学、杭州师范大学的刘俊平教授也协助了本项研究。

 文章链接https://www.nature.com/articles/s41418-020-0601-5