2021年3月16日，我院黄俊实验室在PNAS杂志在线发表题为“ATM controls the extent of DNA end resection by eliciting sequential posttranslational modifications of CtIP”的研究论文，揭示了细胞精确调控同源重组修复并维持基因组稳定性的分子机制。

 共济失调毛细血管扩张突变基因（ataxia telangiectasia-mutated gene，ATM）编码的激酶ATM在DNA双链断裂损伤修复中起着重要的作用。ATM基因突变的共济失调毛细血管扩张症（ataxia-telangiectasia，AT）患者对造成DNA双链断裂的辐射高度敏感且易患肿瘤。同源重组修复(homologous recombination)是一种精确的DNA双链断裂损伤修复方式，同源重组修复缺陷会导致基因组不稳定，引起包括肿瘤在内的多种疾病的发生，例如同源重组修复的关键基因CtIP的突变会引起Seckel综合征（Seckel syndrome）。

         虽然同源重组修复在基因组稳定性维持过程中起着十分重要的作用，但是细胞如何精确调控同源重组修复还很不清楚。黄俊课题组的研究首次发现DNA遭受双链断裂损伤后，激酶ATM介导CtIP的磷酸化修饰促使SUMO化修饰连接酶PIAS4识别CtIP，并对磷酸化的CtIP进行SUMO化修饰。SUMO化修饰的CtIP进一步被SUMO靶向的泛素连接酶（SUMO-targeted ubiquitin ligase，STUBL）RNF4识别进而被泛素化修饰及降解。激酶ATM对CtIP的磷酸化修饰调控了磷酸化的CtIP的SUMO化修饰及后续的泛素化修饰，有效控制了DNA损伤位点CtIP的蛋白水平，精确地调节了同源重组修复。该研究不仅阐明了细胞精确调控同源重组修复的分子机制，还将为AT综合征和Seckel综合征的致病机理以及治疗提供新的思路。

图：细胞精确地调控同源重组修复的分子机制

黄俊实验室博士后韩金花和博士万力（目前是英国Francis Crick研究所博士后）是该论文的共同第一作者，黄俊教授和基础医学院刘婷研究员是该论文的通讯作者。该研究受到国家科技部重点研发计划、国家自然科学基金、霍英东青年教师基金等项目的资助。

原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2022600118