2021年4月28日，祝赛勇实验室在The EMBO Journal在线发表题为“Inhibition of Syk promotes chemical reprogramming of fibroblasts via metabolic rewiring and H2S production”的研究论文，发现促进化学重编程的小分子药物，并揭示细胞命运调控新机制。
化学重编程利用化学小分子实现体细胞重编程，是干细胞领域的核心问题及研究前沿。利用重编程技术获得的多能干细胞，具有分化成各种细胞、组织和器官的潜能，在疾病模型、药物筛选、细胞治疗及再生医学中具有广泛的应用前景。
针对目前小鼠细胞化学重编程效率低和机制不清晰等问题，浙江大学生命科学研究院祝赛勇实验室通过开展化学小分子筛选，发现小分子药物R406显著提高细胞重编程效率。利用优化后的化学重编程技术获得的干细胞（ciPSCs）具有多能性，可以分化成各种组织器官；将干细胞打到小鼠早期胚胎里，可以生出健康小鼠。
进一步开展机制研究，发现R406通过抑制Syk-Ca2+-Cn-NFAT信号通路发挥作用；通过转录组测序，发现R406显著促进丝氨酸-甘氨酸-苏氨酸代谢轴中的关键基因表达；CUT&Tag等实验表明，NFAT是这些基因的直接上游抑制因子；进一步通过代谢组学分析，揭示R406可以提高丝氨酸-甘氨酸-苏氨酸代谢、转硫途径及半胱氨酸代谢的关键代谢物水平；R406处理后，半胱氨酸代谢产物硫化氢（H2S）水平显著上升；非常有意思的是，硫化氢可以调控化学重编程。
综上所述，该研究不仅优化了化学重编程技术，而且揭示出体细胞重编程新机制，进一步加深了人们对细胞命运转换过程中代谢调控的认知；非常重要的是，揭示半胱氨酸代谢产物硫化氢参与细胞命运调控，成功逆转细胞发育时钟。
祝赛勇实验室2016级博士研究生王卫云为论文的第一作者，祝赛勇研究员为论文的通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金委面上项目、科技部重点研发计划、浙江省杰出青年基金和浙江大学启动基金等资助。
图释：R406通过代谢调控和H2S促进化学重编程
原文链接：https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embj.2020106771
