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2021年12月1日沈立实验室在Science Bulletin发表封面文章揭示组蛋白修饰H2AK119ub1与H3K27me3在早期胚胎发育中的全基因组解偶联现象

时间:2021年12月02日 访问次数:185

2021121日,我院沈立实验室在Science Bulletin杂志上发表了题为“Genomewide decoupling of H2AK119ub1 and H3K27me3 in early mouse development”的研究论文,过建立一种被命名为CATCH-Seq的超灵敏微量染色质免疫共沉淀测序技术,发现小鼠早期胚胎发育过程中组蛋白修饰H2AK119ub1H3K27me3呈现出一种独特的全基因组范围的解偶联现象。该研究入选当期封面文章杂志还同期刊登了中科院生物物理所朱冰教授对该论文的亮点评述文章。

 

多梳家族蛋白(PcG)是最早发现于果蝇中的一类能够起到染色质重塑、基因的表观遗传沉默等功能的重要蛋白质家族。多梳家族蛋白可以形成多梳抑制复合物1PRC1)和多梳抑制复合物2PRC2),分别催化组蛋白H2A119位赖氨酸的单泛素化(H2AK119ub1)和组蛋白H327位赖氨酸的三甲基化(H3K27me3)。这两种紧密联系的组蛋白修饰在多梳家族蛋白所介导的转录抑制中发挥核心作用,并且对哺乳动物的发育至关重要。在经典模型中,PRC2通过催化产生H3K27me3进一步招募PRC1,但最近的研究发现 PRC1也能通过催化产生H2AK119ub1招募PRC2。事实上,PRC1/H2A119ub1PRC2/H3K27me3在基因组上,特别是在经典的PcG靶点区域(如调控发育相关基因的二价启动子)上的定位的确存在很大程度的重合与偶联。除了存在于经典的PcG靶点区域,组蛋白H3K27me3修饰在小鼠卵母细胞中还呈现一种特殊的分布谱式——覆盖大段DNA甲基化水平较低的基因远端区域。这种特殊的谱式能够被早期胚胎所继承,发挥不依赖DNA甲基化的非经典印记的作用。然而,H2AK119ub1在这种非经典印记系统中的功能尚未可知,同时H2A119ub1H3K27me3对于PcG靶基因的抑制作用究竟是协同工作还是功能冗余也存在争议。

由于技术上的挑战,目前获得早期胚胎H2AK119ub1的全基因组定位图谱还较为困难。因此,早期胚胎中H2AK119ub1H3K27me3能否在不同基因组区域独立发挥功能尚不明确,H2AK119ub1在非经典印记系统中的作用也尚未可知。基于此背景,论文作者开发了超灵敏微量染色质免疫沉淀测序技术CATCH-Seq,采用该技术对小鼠早期胚胎发育过程中H2AK119ub1的基因组定位进行检测和分析。结果表明虽然H2AK119ub1H3K27me3在卵母细胞和精子中呈现较为相似的谱式,但在受精后的胚胎发育过程中两者呈现出全基因组范围的解偶联现象。在经典的多梳家族蛋白靶基因上仅有H2AK119ub1的富集,而在非经典的基因远端区域和印记基因区域仅有H3K27me3的富集。这些结果表明,H2AK119ub1能够在早期胚胎发育阶段缺失H3K27me3的情况下独立地发挥沉默未来的二价启动子基因的功能,但并不直接参与DNA甲基化不依赖、H3K27me3依赖的非经典印记基因的沉默。因此,该研究揭示了H2AK119ub1H3K27me3这两种组蛋白修饰在哺乳动物早期胚胎发育中相互区别且独立的分布和功能。

 

该研究受到了国家自然科学基金面上项目、优秀青年科学基金,国家科技部重点研发计划,浙江省杰出青年科学基金等项目的资助。浙江大学生命科学研究院博士研究生朱业张、俞佳丽同学为本文的共同第一作者。研究也得到了我院范衡宇教授课题组的大力支持。

 

原文链接:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2095927321004151