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徐平龙实验室在Nature Cell Biology发文鉴定首条非经典cGAS-STING通路及其控制蛋白质合成和器官纤维化病变的关键功能

时间:2022年05月03日 访问次数:254

202252日,我院徐平龙实验室Nature Cell Biology上在线发表了题为“A non-canonical cGAS-STING-PERK pathway facilitates the translational program critical for senescence and organ fibrosis”研究长文鉴定了一条物种进化上非常古老的cGAS-STING信号通路,揭示了该cGAS-STING-PERK-eIF通路具体而独特的分子机制和控制蛋白质合成的生物学功能,并阐明了其对细胞衰老以及肺、肾器官纤维化病变的关键生理功能

核酸天然免疫识别是进化上高度保守的生物学机制,对于抵御病原微生物的入侵以及组织稳态的维持都十分重要,其异常调控导致感染性疾病、自身炎症性疾病、自身免疫性疾病、神经退行性疾病和肿瘤发生。然而,DNA识别如何迅速及准确地响应微环境及细胞生理状态,是否存在具有区别于cGAS-STING-IRF3经典通路的分子路径等,都不是十分清晰。

徐平龙实验室初研究发现cGAS-STING信号的激活能够导致eIF2a S51位点的显著磷酸化并抑制帽依赖型的mRNA翻译过程,并发现该功能在不同物种中高度保守且不依赖于经典STING复合体的关键激酶TBK1和信号蛋白IRF3。随后作者通过细胞及动物水平的遗传学、生物化学等研究,细致地鉴定了首条非经典的cGAS-STING信号通路:cGAS-STING-PERK-eIF2a。机制上,STING结合cGAMP后在内质网膜,通过其定位于细胞质的羧基端结构域与PERK同样位于细胞质的激酶结构域互作并直接促使其激活,该机制不依赖于内质网应激进程以及细胞自噬进程。STING-PERK-eIF2a信号在内质网快速激活,平行但时间上明显早于发生于高尔基体的经典STING-TBK1-IRF3信号。功能上,cGAS-STING-PERK-eIF2a通路的激活显著抑制细胞总体水平的mRNA翻译,但却特异地促进部分炎症和存活相关蛋白的合成。通过免疫学、遗传学及药理学方法,作者发现干预该非经典cGAS-STING通路能够显著改善损伤造成的细胞衰老,以及肺和肾两种器官的纤维化病变过程,揭示cGAS-STING-PERK-eIF2a是控制细胞衰老以及器官纤维化的关键信号通路,而干预该通路在治疗器官纤维化这一顽疾中有重要的临床价值。

因此,该工作报道了首条非经典的cGAS-STING信号通路,鉴定了天然免疫应答在翻译水平对细胞生理的调控功能,并阐明了该信号机制的关键生理与病理功能。这些重要新发现是核酸识别在信号机制功能基础理论上的突破,也为器官纤维化的治疗提供了新的理论依据及药物靶点同时,在这项工作中建立的STING直接诱导的肺器官纤维化模型,将为核酸识别的生理病理功能研究提供极大的便利。

cGAS-STING-PERK-eIF2a信号通路的鉴定及生理功能

       徐平龙实验室张丹博士、博士生刘禹彤及沈立实验室博士生朱业张为论文共同第一作者,通讯作者为徐平龙教授、沈立教授和梁廷波教授研究工作也得到了席莹教授、欧阳松应教授和冯新华教授等合作者的大力支持。研究受国家杰青基金、国自然重点项目、科技部重点研发计划等项目资助,在浙江大学开展并完成

原文链接:https://www.nature.com/articles/s41556-022-00894-z