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2024年4月1日赵斌实验室在Hepatology发文揭示细胞骨架蛋白进入细胞核内调控肿瘤表观遗传和肿瘤细胞分化

时间:2024年04月07日 访问次数:114

我院赵斌实验室在《Hepatology》在线发表了题为Nuclear KRT19 is a transcriptional co-repressor promoting histone deacetylation and liver tumorigenesis”的研究论文。该研究阐明了肝癌细胞中高表达的细胞骨架蛋白Keratin 19 (KRT19)可以进入细胞核内,通过促进CoREST复合物组装,激活HDAC1的去乙酰化酶活性,进而抑制肝细胞特异性基因表达,促进肝细胞癌去分化的新机制。

原发性肝癌是全球第四大肿瘤致死病因,目前的治疗手段十分有限。肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC,占75%-85%)是最常见的肝癌类型。去分化是HCC发展过程中的一个频发事件,其中一部分HCC细胞会转变成肝癌干细胞并特异表达一些标志基因,如KRT19等。研究表明KRT19阳性的HCC具有更差的预后、更强的转移和耐药性。但KRT19HCC中是否有功能及其具体机制还不清楚。

利用小鼠体内肝细胞多重基因编辑,赵斌团队证明了KRT19对小鼠肝癌发生具有重要作用。机制研究发现KRT19可以进入细胞核,并通过直接结合组蛋白去乙酰化酶1(HDAC1)和REST辅抑制因子1(RCOR1),进而发挥转录共抑制作用。HDAC1RCOR1CoREST(Co-repressor of REST)复合物中两个重要成员。生物化学分析发现KRT19通过促进CoREST复合物的稳定,激活其中HDAC1的去乙酰化酶活性。因此,在高表达KRT19的肝癌细胞中,肝细胞分化相关基因的启动子或增强子区组蛋白乙酰化水平降低。通过这一机制KRT19抑制了肝细胞分化,促进了肿瘤干性,从而促进肝癌发生发展。系统性筛选发现转录因子FOXP4的上调直接诱导了KRT19在肝癌中的异常高表达。此外,在小鼠原发肝癌模型和人肝癌PDX(Patient-derived xenografts)模型上的研究表明HDAC抑制剂可以选择性的抑制KRT19高表达的肝癌。

这一研究证明了KRT19具有一种新的调控组蛋白去乙酰化的活性,并因此在肝癌发生发展过程中起到关键作用。这一研究还为肝癌的精准治疗提示了新的表观遗传学策略。赵斌实验室博士生韩世勋、钟国轩和方东实验室博士生樊浩楠为本文的共同第一作者,通讯作者为赵斌教授。该工作得到了浙江大学生命科学研究院方东研究员、冯新华教授、复旦大学生命科学学院丁琛教授、徐彦辉教授和浙大附属一院梁廷波教授等合作实验室的大力支持。该研究得到了国家自然科学基金、浙江省自然科学基金等资助。


原文链接:https://journals.lww.com/hep/abstract/9900/nuclear_krt19_is_a_transcriptional_co_repressor.832.aspx