乳酸的异常堆积与多种疾病密切相关，包括肿瘤、炎症、缺血性损伤、纤维化和器官移植失败等1,2。在癌症和免疫系统紊乱中，乳酸堆积都导致不良预后3。然而，胞内积累的乳酸是如何被被感知的？乳酸感知后能触发什么样的下游信号通路并产生什么样的级联效应？这些都是未解之谜。
近日，浙江大学张龙课题组在Nature杂志上发表了题为AARS1 and AARS2 Sense L-Lactate to Regulate cGAS as Globally Lysine Lactyltransferases的研究论文，发现丙氨酰-tRNA合酶1（AARS1）与合酶2（AARS2），以及它们在大肠杆菌中的同源蛋白AlaRS能够感知L-乳酸积累，发挥介导蛋白组乳酸化的关键作用。通过结合L-乳酸，AlaRS和AARS1/2均能够将一分子乳酸和一分子ATP直接催化产生一个位点的乳酸化修饰。这是自酰化修饰发现半个多世纪以来首次报道不依赖辅酶A的催化反应过程，该反应实际上是将1分子葡萄糖的代谢产物（乳酸+ATP）完全利用，通过共价加成到蛋白上直接改变重要蛋白的功能。
乳酸相关重症大多与固有免疫低下或自身免疫紊乱相关。在高乳酸条件下，AARS2与环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）相互作用，直接介导cGAS蛋白N-端（人源cGAS-Lys131位点和鼠源cGAS-Lys156位点）发生乳酸化修饰，从而抑制cGAS结合DNA和产生环鸟苷酸-腺苷酸（cGAMP）的能力，导致胞内免疫应答的失败。通过将乳酸化的cGAS蛋白—cGASLac—与未乳酸化的对照蛋白（cGASNon-Lac）对比发现，cGASLac与45-bp ISD的结合能力显著降低。未乳酸化的cGASNon-Lac与45bp DNA在体外快速形成较大、荧光强度更高且流动性更好的液滴，而乳酸化的cGASLac与DNA结合能力弱，倾向于自我聚集形成小且呈凝胶状、荧光恢复能力低的液滴。值得注意的是，在与长链DNA如100-bp DNA或HT-DNA体外共孵育后，未乳酸化的cGASNon-Lac能够有效形成具有较强流动性的液滴，而乳酸化的cGASLac倾向于聚集形成胶状液滴。相较cGASNon-Lac，cGASLac的催化活性也受到了大幅度抑制。最后，作者在多种小鼠模型中，验证了乳酸化修饰对cGAS的抑制作用。因此，cGAS乳酸化是抑制免疫监视，导致疾病重症的一个重要因素。
该研究不仅揭示了AARS1/2作为乳酸感知蛋白和乳酸化修饰泛酶的的重要角色，还阐明了乳酸堆积致疾病重症的机理。在本文2年多的审稿和修稿过程中陆续有多篇文章报道了AARS1和AARS2的类似功能4-6，这些研究共同携手开辟了崭新的领域和未来新的征程。
我院博士生李赫羽为本文第一作者，张龙教授为本文通讯作者。该研究得到了我院林世贤研究员、茹衡研究员、杨兵研究员、陆华松研究员，浙江大学附属第四医院宋海教授和重庆医科大学附属第二医院黄慧哲研究员的大力支持。本项目受国家杰出青年科学基金、国际合作重点项目和科技部重点研发计划等项目的资助。
张龙课题组长期致力于肿瘤转移和免疫应答过程中的重要蛋白修饰研究。在Nature (2024)、Nature Immunology (2017, 2018, 2022a, 2022b)、Nature Cell Biology (2012)、Cell Host & Microbe (2019)、Molecular Cell (2012, 2013, 2019)、Nature Structural & Molecular Biology (2023)、Nature Communications (2014, 2017a, 2017b, 2022, 2024)、EMBO Journal (2017, 2022)等期刊发表论文150多篇，论文被引用1.6万余次。张龙课题组长期招聘百人计划研究员、特聘研究员、博士后等有志于科研的人才，有意者请将简历投递至L_Zhang@zju.edu.cn（并请抄送zhanglong.2003@tsinghua.org.cn）。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-024-07992-y
参考文献
1 Zhang, D. et al. Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation. Nature 574, 575-580, doi:10.1038/s41586-019-1678-1 (2019).
2 Certo, M., Llibre, A., Lee, W. & Mauro, C. Understanding lactate sensing and signalling. Trends Endocrinol Metab 33, 722-735, doi:10.1016/j.tem.2022.07.004 (2022).
3 Li, X. et al. Lactate metabolism in human health and disease. Signal Transduct Target Ther 7, 305, doi:10.1038/s41392-022-01151-3 (2022).
4 Mao, Y. et al. Hypoxia induces mitochondrial protein lactylation to limit oxidative phosphorylation. Cell research 34, 13-30, doi:10.1038/s41422-023-00864-6 (2024).
5 Ju, J. et al. The alanyl-tRNA synthetase AARS1 moonlights as a lactyltransferase to promote YAP signaling in gastric cancer. J Clin Invest 134, doi:10.1172/jci174587 (2024).
6 Zong, Z. et al. Alanyl-tRNA synthetase, AARS1, is a lactate sensor and lactyltransferase that lactylates p53 and contributes to tumorigenesis. Cell 187, 2375-2392.e2333, doi:10.1016/j.cell.2024.04.002 (2024).
