2025年6月25日，我院赵斌实验室在《Developmental Cell》上在线发表了题为“RIPK4 promotes epidermal differentiation through phase separation and activation of LATS1/2”的研究论文。该研究通过基因敲除和敲入小鼠、皮肤类器官等工具，阐明了表皮分化过程中RIPK4起始的非经典Hippo通路的调控机制，并揭示了相分离在细胞分化中的作用。

人和小鼠都有多层的表皮结构，在发育过程中由单层的外胚层细胞分化而来，发挥抵挡有害微生物和防止体液流失的屏障功能。具有干细胞性质的基底层细胞一边增殖，一边分化并向上迁移，在钙离子等生理信号刺激下，依次形成有棘层、颗粒层和角化层。尽管表皮分层发育的形态建成过程已经被研究得相当透彻，但协调分化程序的分子机制还很不清晰。Hippo通路在限制器官大小上发挥关键作用。体外研究发现该通路感受环境机械信号和GPCR等介导的化学信号调控，并通过核心激酶级联MST1/2-LATS1/2磷酸化转录辅激活因子YAP/TAZ来调控细胞增殖和凋亡、干细胞自我更新和分化等过程。然而，Hippo通路领域内悬而未决的重要问题是生理条件下，Hippo通路活性调控的信号来自哪里？机制是什么？

该工作通过筛选人类激酶文库发现RIPK4是Hippo通路中LATS1/2的上游激酶。RIPK4的失活突变会导致人类发育综合征，其特征是表皮分化缺陷。在小鼠中敲除Ripk4模拟了这一表型。该研究发现，Ripk4敲除导致Hippo通路效应分子Yap/Taz在颗粒层中异常激活，进而抑制胆固醇生物合成，而进一步敲除Yap/Taz部分挽救了皮肤屏障缺陷。机制上，RIPK4招募LATS1/2进入液液相变颗粒，直接对其进行磷酸化。疾病衍生的RIPK4突变体由于激酶活性受损或相分离缺失，从而导致LATS1/2激活缺陷。

该工作发现了RIPK4起始的非经典Hippo通路在表皮分化中发挥重要作用，并为Bartsocas-Papas综合征等遗传病的机理和治疗提供新的思路。赵斌实验室博士后曹晓磊为本文的第一作者。该工作得到了郦莉、沈立、冯新华、陆华松、宋海、叶存奇、陈婷等合作实验室的支持。该工作得到了国家自然科学基金、浙江省自然科学基金项目等资助。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1534580725003284