染色体不仅是遗传信息的线性载体，其在细胞核内的三维空间上的折叠和排布（3D Genome）对基因调控至关重要。羊膜动物（包括哺乳类、鸟类、爬行类）在漫长的演化过程中，其染色体发生了怎样的断裂、融合与重排？这种线性的剧烈变化如何改变染色体在细胞核内的三维空间位置和构象？

近日，周琦教授课题组在Nature Communications期刊发表题为“Evolution of chromosomes and nuclear architectures of amniotes”的研究论文。该研究通过重建羊膜动物祖先基因组，结合多组学数据，揭示了哺乳动物与爬行动物在染色体演化模式上的巨大差异，以及二者在细胞核三维构象上令人意外的深度保守性。

研究团队利用包括新产生的中华鳖与暹罗鳄在内的36个高质量染色体水平基因组，重建了羊膜动物共同祖先的染色体连锁群（ALGs）。通过比较发现爬行动物与鸟类表现出极高的染色体演化稳定性，它们很大程度上保留了脊椎动物祖先就带有的富集常染色质(euchromatin)微小染色体（Microchromosomes），而包括人类在内的哺乳动物则经历了剧烈的“基因组洗牌”，丢失了祖先的微小染色体。祖先的微小染色体在哺乳动物物种中频繁发生易位和融合，最终成为了现代哺乳动物富集异染色质(heterochromatin)大染色体的一部分。尽管哺乳动物的线性基因组面目全非，但其染色体的三维空间构象（3D Architecture）却与爬行类展现出惊人的保守性。这提示细胞核内表观遗传学水平不同染色质的空间分布，对线性的基因组和染色体有强烈的选择束缚。即使是基因组序列和染色体结构发生了巨变，但它们的三维空间构象依然保持高度保守。

研究人员利用靶向细胞核膜的 Lamin蛋白 ChIP-seq推测不同物种的染色体在细胞核内的空间位置。源自祖先微小染色体的序列，无论是在现存爬行动物中作为独立染色体，还是在人类基因组中已融合为大染色体的一部分，都始终倾向于位于细胞核内部（Nuclear Interior）。这些区域对应着高基因密度、高转录活性以及与核斑（Nuclear Speckles）的紧密互作；而源自祖先大染色体的区域则倾向于位于细胞核外周核膜的低活跃度区。研究进一步解析了导致物种间三维结构微细差异的分子机制，发现哺乳类动物特有的转座元件在其中扮演了关键角色。它们通过同型相互作用（Homotypic interactions），像“分子粘合剂”一样增强了这些区域在三维空间上的互作，从而有助于祖先微小染色体序列在转录活跃核中心的锚定。这表明自然选择在三维空间尺度上施加了强烈的限制，维持了这种“内-外”分层的古老染色质构象，使其并未随线性序列的重排而瓦解。

图一：尽管线性基因组经历了剧烈的融合或易位重排，源自脊椎动物祖先微小染色体的序列

在细胞核内始终保持着位于内部的保守空间构象。此外，哺乳动物中谱系特异性转座元件

（如Alu或B1）在核斑周围的空间互作可能又在较小的区域实现了调控上的创新。

该研究全景式地解析了羊膜动物染色体从线性到三维的演化轨迹，提出了“线性重排但三维保守”的演化模型，并强调了转座元件在塑造基因组空间结构中的新功能。浙江大学医学院附属妇产科医院/演化中心博士后刘靖为本文第一作者，浙江大学生命科学研究院/生命演化中心周琦教授为本文通讯作者。该工作受到科技部重大研究计划, 国家自然科学基金委，以及浙江大学生命科学研究院的经费支持。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-67427-8

周琦实验室长期通过基因组和表观基因组研究方法研究性别决定，性染色体演化和动物特殊性状的退化和产生机制等由好奇心驱动的演化发育生物学问题。在 Nature (2022), Science (2012, 2014), PNAS (2023), Nature Ecololgy & Evolution (2019), Nature Communications (2016, 2024, 2025)等杂志发表通讯作者文章多篇，欢迎感兴趣的同学和博士通过实验室网站 qizhoulab.org的联系方式联系加入 。