2026年2月6日，我院陆华松研究员团队在《Molecular Cell》在线发表题为 “HSPA1A and DNAJB1 regulate NELF condensate dynamics to safeguard transcriptional recovery under heat stress” 的研究论文。该研究首次揭示了分子伴侣HSPA1A和DNAJB1是调控热激压力下NELF凝聚体动态性的关键因子，并阐明了NELF介导的Pol II启动子近端暂停在热激条件下是转录机器质控的重要环节，确保了转录在应激及恢复阶段的精准衔接。我院博士研究生姜舒尧、贾子瑄、朱文萱和刘雨是该论文的共同第一作者，陆华松研究员是本文通讯作者。

在真核生物中，由RNA聚合酶II（Pol II）介导的基因转录是一个高度精密调控的过程，通常可分为转录起始、延伸和终止三个阶段。进入转录延伸之前，完成起始的Pol II会在负性转录延伸因子NELF和DSIF的共同作用下，停留在启动子近端区。近年来的研究表明，这种启动子近端暂停不仅是调控基因转录的重要限速步骤，更是转录机器“质控”与成熟的关键环节。在这一过程中，Pol II在CDK9等激酶作用下与PAF1、SPT6、ELOF1等转录因子逐步组装成功能完整的转录复合体，从而获得高效的延伸能力并合成全长mRNA。相反，功能缺陷的Pol II则会在启动子近端检查区被识别并通过早期终止或降解等途径清除。目前已知介导这一清除过程的因子包括INTAC、Restrictor和ARMC5等。正是这些质控机制，确保了稳态条件下基因转录的精准调控。

在压力应激条件下，基因转录会发生广泛的重编程，而启动子近端区的Pol II暂停在其中发挥着关键作用。已有研究发现，在热激压力下，NELF会形成无膜凝聚体，被认为有助于增强Pol II暂停并促进转录的快速沉默。然而，另有研究表明，即便在NELF缺失的情况下，热激仍可迅速诱导转录抑制。这一矛盾现象对NELF及其介导的Pol II启动子近端区暂停在热激压力下的功能提出了新的疑问。此外，热激诱导的NELF凝聚体究竟由哪些组分构成？这些组分是否参与调控凝聚体的动态性？NELF凝聚体的动态变化又如何影响Pol II在启动子近端区的暂停及热激应答过程？这些问题尚未得到完全阐释。

为系统解析NELF凝聚体的组成，研究团队首先开发了一种基于纳米抗体的原位邻近标记策略（nanobody-based proximity labeling，NbPro），并以应激颗粒（stress granule，SG）为模型验证了该方法在无膜凝聚体组分解析中的高灵敏度与可靠性。随后，研究人员利用NbPro技术对热激诱导的NELF凝聚体进行组分鉴定，结合多种筛选与验证手段，发现HSPA1A和DNAJB1是维持NELF凝聚体动态性的核心调控因子。

在分子机制层面，研究表明DNAJB1可直接识别NELFA亚基的tentacle结构域，并进一步招募HSPA1A进入NELF凝聚体，从而维持其在热激压力下的液态属性。当HSPA1A或DNAJB1功能缺失时，热激诱导的NELF凝聚体发生不可逆聚集，破坏了NELFA在热激过程中的动态磷酸化修饰以及NELF在靶基因上的结合。其结果是，Pol II无法在启动子近端区有效暂停并完成质控，功能缺陷的Pol II滞留于基因早期区域，最终导致热激解除后基因转录难以快速重启。

图1：HSPA1A/DNAJB1维持NELF凝聚体动态性与压力应激下的转录质控

综上所述，该研究不仅揭示了一种热激压力下分子伴侣依赖的NELF凝聚体动态性的调控机制，还凸显了具有高度动态性的NELF凝聚体可以发挥检查点功能，确保热激压力下转录的保真性。我们常说， “风停则收帆，风起便远航”。但如果风还没来、船也没动，为什么要收帆？如果将压力条件下的Pol II比作无风时停泊的船只，那么NELF介导的启动子近端暂停，正是“收帆”的过程：通过收帆完成检查与整备，才能确保风起之时（压力解除后），真正具备航行能力的“转录机器”得以扬帆远航。

该研究的开展得到了本院焦会朋、杨兵、张龙和方东等老师和共享服务平台的大力支持，研究经费主要来自于国家自然科学基金和浙江省自然科学基金等。陆华松课题组长期聚焦于无膜凝聚体与基因表达在基因组稳定性维持、压力应答、肿瘤发生及细胞衰老等过程中的作用机制研究。目前实验室多个方向的课题正在深入推进，欢迎对相关研究感兴趣的同学联系与加入。

实验室主页：http://lsi.zju.edu.cn/syssy_40763/list.htm

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2026.01.015