2026年5月5日，我院蒋超研究员与何向伟教授合作在国际期刊《美国国家科学院院刊》（PNAS）在线发表了题为“Microhomology-mediated tandem duplication is a conserved mechanism of genomic variation with implications for human disease”的研究论文。该研究首次系统性地证明，微同源介导的串联重复（Microhomology-mediated Tandem Duplication, MTD）是一种在细菌、古菌、真菌乃至病毒中普遍存在的基因组变异机制，并揭示了其与人类疾病（包括癌症、代谢性疾病及神经系统疾病）的密切关联。

基因组上的串联重复序列（Tandem repeats，即相同或相似的DNA序列首尾相连排列）具有高度不稳定性，其拷贝数变化与亨廷顿舞蹈症、多种癌症及代谢性疾病的发生发展密切相关。然而，这些串联重复序列最初是如何起源的，长期以来是进化生物学和医学遗传学领域的一个未解之谜。早在二十年前，研究人员基于酿酒酵母中串联重复的序列特征提出假说：单拷贝DNA片段若两侧存在短的同源序列（即“微同源臂”），可能通过某种机制发生串联重复，从而成为多拷贝重复序列的“原始种子”。实验室前期在裂殖酵母中首次发现了全基因组范围内普遍发生的MTD现象（Dan et al., 2021），但这一机制是否在更广泛的生物界中保守存在，以及它在人类疾病中的作用，此前尚缺乏系统性的证据。

图1. MTD模型、生命域中保守和发生机制示意图。上：MTD模型图，表示在DNA序列上发生了一个单元的串联复制插入突变。紫色表示微同源臂，与一个重复核心区域（灰色）组成一个重复单元；中：探究MTD 在不同生命形式中的演化层面（种群内、物种内、物种）的普遍发生现象；下：MTD形成机制，在DNA复制过程中冈崎片段加工缺陷促成 MTD 的发生。

针对这一科学问题，本研究开发了一套统一的分析流程，结合全基因组深度测序与大规模公共数据库挖掘，对来自细菌、古菌、真菌、病毒以及人类的超过2200个参考基因组和数百万个分离株基因组进行了全面分析。结果发现，MTD事件在原核、真核及病毒基因组中普遍存在，在种群内、物种内及物种这三个演化尺度上均显著发生；考虑长期进化中的序列退化后，约80%的串联重复可归因于MTD机制，揭示了其跨生命形式与演化尺度的高度保守性。这一发现将MTD从原先仅在裂殖酵母中观察到的现象，拓展为整个生命界保守的基因组多样性产生机制。

本研究进一步揭示了MTD的进化动力学特征：绝大多数MTD事件在中性或近乎中性的选择压力下演化，但纯化选择会优先从编码区清除可能有害的MTD，从而保护基因功能。在机制层面，本研究通过在酿酒酵母中敲除保守的flap内切酶Rad27（哺乳动物FEN1的同源基因），发现MTD的从头形成频率显著升高，提示MTD的发生与冈崎片段成熟过程中的DNA复制修复相关。这一发现将DNA复制后加工与串联重复的起源直接联系了起来。

尤为重要的是，本研究在人类基因组中发现了大量微同源臂介导的串联重复事件。这些重复不仅存在于正常人群的多态性位点，也在疾病相关数据库中显著富集。特别是与基因组稳定性、癌症及代谢性疾病相关的致病性变异中，MTD特征尤为突出。这意味着MTD机制可能是人类疾病中一类尚未被充分认识的基因组变异来源。其遗传可逆特征为肿瘤发生、遗传病诊断以及潜在的治疗干预提供了新的切入点。

浙江大学生命科学研究院韦宪方博士为论文第一作者，蒋超研究员与何向伟教授为共同通讯作者。何向伟实验室博士生龚婉馨及张静博士；蒋超实验室博士生郑一帆和彭晨也参与了该项研究。该工作获得了国家自然科学基金委面上项目、国家科技重大专项、浙江省自然科学基金以及中央高校基本科研业务费的资助。

实验室主页：

http://lsi.zju.edu.cn/jianglab_exposome/list.htm

http://lsi.zju.edu.cn/25414/list.htm

原文链接：

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2606747123