近日，我院方东实验室在Nature Communications在线发表题为“Spatial partitioning of NSD2 defines H3K36me2 as an active mark for repetitive sequence activation” 的研究论文。该研究揭示了组蛋白甲基转移酶NSD2在基因组不同区域的空间分配机制，并发现H3K36me2不仅参与活跃基因的转录调控，还可作为促进重复序列转录的活性组蛋白标记。更重要的是，这一发现拓展了对重复序列表观遗传调控机制的认识，并对长期以来以H3K9me3介导重复序列沉默为主的经典认知提出了新的补充。

组蛋白H3第36位赖氨酸二甲基化（H3K36me2）广泛分布于基因组，并参与转录、DNA甲基化及染色质结构维持等过程。NSD2是催化H3K36me2的重要甲基转移酶，但NSD2本身缺乏序列特异性的DNA结合能力，因此其如何被精准招募至不同染色质区域一直是尚未解决的问题。

研究团队发现，拓扑异构酶TOP1能够通过其C端区域直接结合NSD2，并将NSD2招募至基因体。破坏TOP1与NSD2的相互作用后，基因体H3K36me2水平下降，并伴随RNA聚合酶II释放受阻和转录水平降低。与此同时，NSD2重新分布至重复序列区域，导致这些区域H3K36me2显著增加并伴随转录激活。

进一步研究发现，MTA1是NSD2定位至重复序列的重要招募因子。MTA1能够与NSD2直接相互作用，并富集于具有GATC序列特征的重复区域。MTA1缺失后，NSD2及H3K36me2在重复序列上的富集显著降低，同时重复序列转录受到抑制。研究还发现，TOP1和MTA1分别通过NSD2不同的PWWP结构域与其结合，从而共同决定NSD2在基因体和重复序列之间的空间分配。

基于上述结果，研究提出了一个NSD2空间分配模型：TOP1将NSD2招募至基因体，促进H3K36me2沉积及基因转录；MTA1则将NSD2导向重复序列，维持这些区域的H3K36me2水平并调控其转录（图1）。当这一平衡被打破时，NSD2会在染色质不同区域之间重新分配，从而改变基因和重复序列的转录状态。

图1. TOP1和MTA1空间分配NSD2并调控H3K36me2在基因体与重复序列沉积的工作模型。

本论文中，贾竣棋、刘雨、俞佳敏和王璟玮为共同第一作者，方东研究员为通讯作者。该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、浙江省科学基金、中国博士后科学基金等项目支持。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-77898-y