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生研院宋海实验室在Nature Communications 在线发文报道YAP/TAZ 在骨关节炎中的作用机制

时间:2018年11月06日 访问次数:18

 2018年11月1日,浙江大学生命科学研究院宋海教授实验室联合香港中文大学生物医学学院Dr. Kingston Mak实验室在Nature Communications杂志在线发表题为“Reciprocal inhibition of YAP/TAZ and NF-κB regulates osteoarthritic cartilage degradation”的研究论文,发现YAP/TAZ与NF-κB在骨关节炎中的相互调控机制。

骨关节炎(osteoarthritis, OA)是由于滑膜关节的退变引起的以关节疼痛、僵硬和活动受限为特征的关节病变,伴随有炎症反应,关节软骨降解,软骨下骨反应性增生和骨赘形成等生理症状,最终导致关节运动机能丧失。迄今为止,对关节软骨在炎症,机械刺激及分解代谢等领域的研究已有很大的进展,但如何改变OA的病理进程仍是一个挑战。另外,OA的病程是逐渐发展的,目前没有任何一种药物及保留关节的手术可以逆转其发展的病程。因此,系统研究OA的发生、发展及病理过程对寻找新的、有效的诊断和治疗方法具有重要意义。

宋海课题组联合香港中文大学生物医学学院Dr. Kingston Mak课题组的研究发现,在关节炎发生时,Hippo信号通路关键蛋白YAP在关节软骨中的表达明显降低,并且在关节炎病人样本中,YAP的表达水平随着关节损伤程度的增加而逐渐降低。通过转基因和基因敲除小鼠模型的实验,研究者发现软骨组织特异性过表达YAP可以缓解关节软骨的损伤,并抑制炎症因子TNFα和IL-1β诱导的关节炎相关基因MMP3、MMP9、MMP13、ADAMTS4/5等的表达;反之,在软骨中特异性敲除YAP可加速关节软骨的降解,促进骨关节炎的发生。通过一系列分子机制研究,研究者发现炎症因子TNFα、IL1-β促进YAP/TAZ蛋白酶体途径的降解,进而抑制YAP/TAZ的转录活性,而且YAP/TAZ的降解可以不依赖于经典Hippo信号通路。进一步,作者发现,蛋白激酶TAK1可以诱导YAP/TAZ磷酸化,并促进YAP/TAZ与β-TRCP结合,进而通过泛素化途径降解。另一方面,YAP/TAZ也可通过与IKKs形成复合物,抑制IKKα/β的磷酸化与激活,进而抑制NF-κB信号通路的激活,发挥抑制关节软骨降解的功能。该项研究不仅有助于进一步阐明OA发生、发展的分子机制,而且为有效治疗OA提供了新的思路。

该研究由浙江大学宋海实验室和香港中文大学Dr. Kingston Mak实验室共同完成,宋海实验室博士后邓玉杰为该论文第一作者,宋海教授和Dr. Kingston Mak为共同通讯作者,浙江大学生命科学研究院为论文第一作者单位。此项研究受到国家自然科学基金面上项目、青年项目,浙江省自然科学基金以及博士后国际交流计划引进项目的资助。

QQ截图20181106095855.png

 

图片说明:A:在小鼠骨关节炎模型中,随着疾病的进展,关节软骨中YAP蛋白表达量逐渐减少。B: Hippo-YAP/TAZ通路与NF-κB信号通路相互拮抗的分子机制。

  

原文链接: https://www.nature.com/articles/s41467-018-07022-2