2019年1月21日，浙江大学生命科学研究院冯新华实验室在Nature Cell Biology (自然•细胞生物学)在线发表了题为“ALK phosphorylates SMAD4 on tyrosine to disable TGF-β tumor suppressor functions”的研究论文。该研究首次揭示了在间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性肿瘤中SMAD4存在酪氨酸磷酸化修饰，此修饰导致经典TGF-β/SMAD信号通路的功能丧失，而ALK抑制剂能够恢复ALK阳性肿瘤细胞对TGF-β信号的响应。该研究对于细胞信号转导的精细调控具有重要的理论意义，同时对于癌症靶向治疗具有一定的指导意义。

 TGF-β在癌症发生的早期具有重要抑癌作用，但癌细胞自身常会建立起逃逸TGF-β信号的分子机制。例如，介导TGF-β信号的关键蛋白SMAD4在胰腺癌和消化道肿瘤中会发生高频率的缺失和突变。但是，在很多其它类型的癌症中却极少出现SMAD4基因的变异，这表明非肠胃道癌症细胞中可能存在其它导致TGF-β信号失活的调控机制。众所周知，许多癌症如淋巴瘤、肺癌、神经母细胞瘤中存在ALK的异常激活。该研究发现，在ALK阳性肿瘤细胞中，激活型ALK直接结合SMAD4并对其第95位酪氨酸（Tyr95）进行磷酸化修饰（PY95）。由于Tyr95位点位于SMAD4的DNA结合结构域，该位点的磷酸化修饰导致SMAD4丧失了与DNA结合的能力。进一步实验分析表明，磷酸化的SMAD4不能正常传递TGF-β信号和调控下游基因的表达，导致TGF-β的肿瘤抑制功能丧失。长期以来TGF-β研究领域均未发现SMAD家族蛋白存在酪氨酸位点的磷酸化修饰，鉴于大多数肿瘤细胞具有不同酪氨酸激酶的持续性激活，该研究为TGF-β信号的调控提出了一种新机制。  

     该研究还发现在人间变性淋巴瘤中，ALK阳性与SMAD4的PY95呈现强烈的正相关，提示SMAD4的PY95可以作为ALK阳性的新型诊断标记。此外，ALK抑制剂目前是治疗ALK阳性非小细胞肺癌的一线靶向药物，该药物治疗其它ALK阳性癌症的临床试验也在进行中。该研究发现ALK抑制剂能够消除SMAD4的酪氨酸磷酸化，从而恢复ALK阳性肿瘤细胞对TGF-β信号的响应。由于TGF-β信号通路能够调节机体的许多生理和病理反应（包括免疫抑制、器官纤维化及肿瘤转移），该研究也提示了ALK抑制剂的潜在副作用，为ALK阳性癌症的靶向治疗中ALK和TGF-β抑制剂联合用药的可行性提供了理论依据。

        图注：ALK阳性肿瘤中SMAD4酪氨酸磷酸化在TGF-β信号转导中的作用示意图。

        在正常的生理条件下，SMAD复合物转导TGF-β肿瘤抑制信号。在激活型ALK（caALK）的肿瘤中，持续性激活的ALK直接磷酸化SMAD4的酪氨酸位点。尽管存在SMAD复合体，但SMAD4不能与DNA结合，因此无法诱导肿瘤抑制所必需的基因表达。

       该研究论文第一作者张倩婷曾获得浙江大学争创优秀博士学位论文资助。此项研究的部分工作获得了国家自然科学基金重大项目和重点项目、科技部国家重大研究计划以及浙江大学基本科研业务费专项资金的支持。

       原文链接：https://www.nature.com/articles/s41556-018-0264-3