2022年6月17日，生研院赵斌实验室在《Nature Communications》上发表了题为“FUNDC2 promotes liver tumorigenesis by inhibiting MFN1-mediated mitochondrial fusion”的研究论文，该研究基于实验室构建的原发性小鼠肝癌模型探究异常表达的线粒体蛋白在肝癌发生中的作用，阐明了FUNDC2通过抑制MFN1介导的线粒体融合导致线粒体碎片化、代谢重编程，进而促进肝癌发生的新机制。

原发性肝癌是全球第四大肿瘤致死病因，目前的治疗手段十分有限。肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC，占75%-85%）是最常见的肝癌类型。与癌旁组织相比，肝癌细胞线粒体更加碎片化。虽然已经在多种肿瘤中观察到线粒体碎片化的现象，但是其机制和病理意义还不清楚。

该研究首先在人肝细胞癌数据库中分析了1136个线粒体蛋白转录水平变化，发现FUNDC2在肿瘤中表达显著上调，且与患者不良预后相关。并且FUNDC2在MYC+RAS基因诱导的小鼠原位肝癌中也显著上调。利用多重基因编辑在MYC+RAS肝肿瘤中敲减FUNDC2显著抑制小鼠肝癌发生，同时线粒体明显变长，线粒体呼吸降低。靶向代谢组学、脂质组学、葡萄糖代谢流和棕榈酸代谢流分析显示敲减FUNDC2显著抑制了肿瘤糖酵解、TCA循环和脂肪酸β氧化水平。同时敲减FUNDC2造成甘油三酯的积累和磷脂成分的显著降低。机制研究发现FUNDC2通过与线粒体融合蛋白MFN1的GTPase结构域结合抑制MFN1活性，从而抑制线粒体融合，造成线粒体碎片化和代谢重编程，进而促进肝癌发生。

这一研究揭示了FUNDC2通过抑制MFN1活性导致线粒体碎片化并促进肝癌发生的机制，为肝癌精准治疗提供了新的潜在靶点。赵斌实验室博士后李帅峰和博士生韩世勋为本文的共同第一作者，通讯作者为赵斌教授。该工作得到了叶存奇、冯新华、梁廷波等合作实验室的大力支持。该研究得到了国家自然科学基金重点项目、国家重点研发计划、浙江省自然科学基金重点项目等资助。

       原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-31187-6