2024年2月28日，浙江大学生命科学研究院徐平龙实验室与杭州市肿瘤医院夏冰实验室、我院冯新华实验室和沈立实验室合作在Science Advances上在线发表了题为“IRF3 activates RB to authorize cGAS-STING-induced senescence and mitigate liver fibrosis”的原创研究。该工作通过鉴定STING-IRF3-RB信号轴，解析了天然免疫识别cGAS-STING通路诱导细胞衰老的一种新型机制，并阐明了其在限制肝纤维化进展中的重要生理功能。

cGAS-STING核酸识别通路是进化上高度保守的、广泛分布的组织损伤识别机制。该通路以经典或非经典的信号转导路径调控多种细胞生理过程，包括细胞自噬、蛋白质合成、糖脂代谢、无膜细胞器组装、细胞衰老等。尽管核酸识别cGAS-STING通路能够诱导显著的细胞衰老表型，其作用机制以及在生理和病理中的功能尚不清楚。肝脏纤维化（Liver Fibrosis）引发肝硬化、肝功能衰竭和肝癌，是重要的健康问题。作为驱动肝脏纤维化进展的重要细胞类型，肝星状细胞（HSC）的细胞衰老机制非常重要，能够限制肝纤维化过程。课题组研究初期发现，cGAS-STING通路的关键转录因子IRF3在调控DNA损伤、复制压力、氧化压力等多种刺激因素诱导的细胞衰老中有重要作用。进一步研究则发现IRF3激活后，能够与细胞周期关键调控蛋白/肿瘤抑制因子RB形成核内复合物，激活RB并驱动细胞进入衰老状态。具体机制上，IRF3通过与RB互作形成IRF3-RB-E2F复合体，从而阻碍CDK4/6-cyclin D1-RB复合体的形成，因此保持RB在低磷酸化的活化状态以阻滞细胞周期，从而诱导细胞进入衰老状态。功能层面，实验室利用两种小鼠肝纤维化模型，结合免疫学、遗传学及药理学方法，发现STING-IRF3-RB信号轴推动活化的HSC细胞进入衰老状态，产生衰老相关分泌表型（SASP）并减少胶原分泌。因此，全身性IRF3基因敲除或在肝星状细胞中条件性敲除IRF3都能够加剧肝脏的纤维化水平。此外，应用CDK4/6抑制剂则能缓解IRF3缺失加剧的肝纤维化。

该工作鉴定了cGAS-STING-IRF3-RB信号轴这一非经典的调控细胞衰老信号路径，并揭示了其促进肝星状细胞衰老以减缓肝纤维化进展的生理和病理功能。这些新发现展示了天然免疫应答与细胞命运决定之间的内在分子联系，也明确提出了天然免疫机制调控器官纤维化的疾病和细胞类型依赖性，并为肝纤维化的治疗提供了新的理论与实验依据。

徐平龙实验室的吴芑柔博士、冷小红博士生为论文共同第一作者，通讯作者为徐平龙教授、夏冰教授、冯新华教授和沈立教授。研究工作也得到了浙江大学梁廷波教授、林侠教授、林爱福教授、王晓健教授等合作者的大力支持。研究受国自然创新研究群体、重点项目、杰青项目和科技部重点研发计划等基金资助。

IRF3-RB信号轴调控细胞衰老及肝脏纤维化的机制与功能

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adj2102

附徐平龙实验室研究员、博士后招聘:

徐平龙实验室运用跨学科研究技术体系，长期从事天然免疫识别的信号机制、调控及生理病理功能研究，在核酸免疫识别的细胞和病理功能及新型信号机制等方向有系统性贡献，研究工作发表于Nat Cell Biol (4篇)、Mol Cell (4篇)、Cell Host Microbe、Genes Dev等知名学术期刊，获基金委创新群体、国家杰青、重点项目、科技部重点研发等基金资助。因研究拓展需要，长期公开聘用分子细胞、神经、病理、代谢、感染免疫、病毒、细胞工程、生物材料、生物信息、药学等领域研究员或者博士后3-4名。岗位要求：对科学探索有浓厚兴趣和创新思维，有较强的独立科研工作能力和英文写作能力，富有团队合作精神。实验室提供优良的工作环境、科研平台和竞争性薪酬。有意向者请将个人简历和1-2篇已发表的代表作发送至xupl@zju.edu.cn。