2024年3月22日，浙江大学生命科学研究院冯新华课题组在Nature Communications上发表题为“SNX8 enables lysosome reformation and reverses lysosomal storage disorder”的研究论文。该研究以溶酶体再生通路为切入点，阐述了通过增强溶酶体功能从而抑制溶酶体贮积病发展的新思路。该研究揭示了分选蛋白SNX8可作为治疗溶酶体贮积病的潜在靶点，同时筛选出了数个以SNX8为靶点，可有效缓解溶酶体贮积病表型的小分子药物（图1）。

图1. SNX8作为溶酶体贮积病的药物靶点，

上调其功能可以通过促进溶酶体再生从而达到抑制溶酶体贮积病的效果

 溶酶体贮积病是一类罕见遗传病，由溶酶体功能相关的基因的突变所导致。溶酶体贮积病通常发病早，病程进展快速，患者预期存活年限较短。但由于单一病种的患病几率非常低，而目前针对溶酶体贮积病的治疗方案均着眼于恢复致病蛋白的功能，因此无法摆脱“私人订制”的问题，难以作为常规化的治疗手段推广。该研究转换思路，通过分选蛋白SNX8上调溶酶体再生通路，非特异性地恢复溶酶体功能，以达到广谱化性治疗溶酶体贮积病的目的。实验结果表明，通过上调该轴线，溶酶体贮积病的各项病理表型得以缓解，包括细胞层面的溶酶体贮积、膜运输受阻、饥饿耐受度下降等，以及小鼠脑部神经元数量下降、小鼠肌肉力量与平衡性丧失等，均得到了有效的抑制。通过针对一个小分子药物库的筛选，课题组进一步得到了三个能有效促进SNX8与溶酶体结合的小分子药物，并证实这三种药物均能有效缓解溶酶体贮积病的病理表型。该三种药物均已获批国家发明专利。本项研究表明，非特异性上调溶酶体功能是潜在的广谱治疗溶酶体贮积病的可行策略，而SNX8亦是针对溶酶体贮积病的药物开发的可用靶点。该研究的成果具备很高的临床应用前景，并能有效推动溶酶体贮积病领域的新型药物与治疗方案的开发。

 李欣然博士（浙江大学杭州国际科创中心研究员，原浙大生研院青年研究员）与向聪博士（重庆医科大附属妇女儿童医院助理研究员，原浙大生研院博士研究生）为论文的共同第一作者，冯新华教授为论文的通讯作者。该研究获得了国家重点研发计划、国家自然科学基金、浙江省自然科学基金、国家博士后人才引进项目，以及浙江大学科研发展专项基金等项目的资助。

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