2024年6月12日，浙江大学生命科学研究院金建平课题组和浙江大学附属第一医院裘云庆课题组联合在Nature Communications上发表题为“The RNF214-TEAD-YAP signaling axis promotes hepatocellular carcinoma progression via TEAD ubiquitylation”的研究论文。该研究首次证明泛素连接酶RNF214是Hippo信号通路中一个新的重要因子，通过形成RNF214-TEAD-YAP信号轴，上调YAP-TEAD复合体的转录活性，最终促进肝癌的发生发展。

泛素连接酶RNF214促进肝癌发生发展的分子机制

  原发性肝癌是全球发病率第六的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第三大原因，其5年生存率仅为18%。2020年，全球范围内约90.6万人新诊断为肝癌，而高达83.2万人死于肝癌。肝癌的发病率和死亡率相近，表明肝癌预后极差，患者从现有的治疗手段中获益不佳。而泛素化修饰是真核生物蛋白质翻译后修饰的主要过程之一。泛素化是一个特异性的酶催化过程，其底物蛋白的特异性主要由泛素连接酶所决定。

 RNF214是一个RING finger类型的泛素连接酶，但是其生物学功能缺乏研究。金建平课题组和裘云庆课题组首次报道RNF214是肝癌的一个原癌蛋白。该研究发现RNF214在肝癌组织中过表达，并阐明了其在肝癌细胞中的恶性生物学行为。该研究通过APEX2介导的临近标记技术，并结合蛋白质谱分析，进一步发现Hippo信号通路的重要转录因子TEADs家族蛋白是RNF214的主要互作蛋白。生化及遗传学分析表明，RNF214泛素化TEADs羧基端的YAP互作结构域，并通过合成非降解性泛素链促进YAP-TEAD转录复合体的形成，从而正向调控Hippo信号通路下游靶基因的转录。该研究首次表明YAP及TAZ具有结合多聚泛素链的能力，为阐明泛素化修饰调控YAP-TEAD转录复合体的功能提供了关键证据。

 这一研究证明了泛素连接酶RNF214在肝癌发生发展中的重要肿瘤学功能，为解析Hippo信号通路在肝癌中的功能研究提供了一个新的视角；该研究表明抑制RNF214泛素连接酶活性可以大大抑制YAP-TEAD转录活性，从而阻止肝癌的发生发展，为研发肝癌治疗药物提供了新的思路。

 金建平实验室博士后林梦佳为本文的第一作者（林梦佳原为金建平实验室和裘云庆实验室的联合培养直博生），金建平教授和裘云庆教授为共同通讯作者，参与本研究的还有郑小恽、严嘉宁、黄飞、陈祎霖、丁冉、万津凯、张磊、汪辰靓、潘金昌、曹晓磊、傅恺怡以及浙一临床药学部楼燕主任。该工作得到了浙江大学生命科学研究院冯新华教授、赵斌教授、姬峻芳教授、沈立教授、复旦大学蓝斐教授、浙江省人民医院病理科何向蕾老师等合作实验室的大力支持，并得到了国家自然科学基金及科技部重大研发项目等的资助。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-49045-y