2024年7月10日，浙江大学生命科学研究院陈报恩实验室在《美国科学院院刊》（PNAS）以长文在线发表了题为“Stearoylation cycle regulates the cell surface distribution of the PCP protein Vangl2”的研究论文。该研究揭示了平面细胞极性关键调节因子Vangl2的亚细胞定位和功能受到硬脂酰化修饰的动态调控。

图1. 硬脂酰化修饰循环调控Vangl2的亚细胞定位和功能

平面细胞极性（planar cell polarity, PCP）主要表征蛋白质和细胞器在细胞平面上的不对称分布，对细胞间通信、胚胎发育、组织稳态等至关重要。PCP缺陷会导致多种人类疾病，包括出生缺陷、癌症等。因此，深入理解PCP的分子调控机制对基础和转化研究均具有重要意义。PCP的建立依赖于其核心组分的动态运输和不对称分布。Vangl2是PCP的核心组分，其功能异常和神经管缺陷（neural tube defects, NTD）、癌症等疾病关系密切。Vangl2的动态定位对其功能发挥十分关键，但调控Vangl2动态定位的分子机制尚不明确。蛋白质长链脂肪酰化（long-chain fatty acylation, LCFA）修饰能够显著增强蛋白质的疏水性与膜亲和性，对蛋白质的运输、亚细胞定位、蛋白质间的相互作用等具有重要影响。

陈报恩实验室运用基于点击化学原理设计的脂探针发现Vangl2是LCFA修饰的蛋白质，且对18碳硬脂酸（stearic acid）具有选择性。Vangl2硬脂酰化（stearoylation）发生在高度保守的第103位半胱氨酸残基。在正常极化细胞中，内质网和高尔基体中的酰基转移酶ZDHHC9催化Vangl2的硬脂酰化，促进其运输到细胞表面，而去脂肪酰化酶APT1则介导细胞膜上的Vangl2去硬脂酰化和回收（recycling）；硬脂酰化缺陷会降低Vangl2的细胞膜定位，进而导致PCP破坏、激活YAP、AKT、ERK等致癌信号转导、促进癌症进展（图1）。总之，该研究揭示了PCP关键调节因子Vangl2的亚细胞定位和功能调控的新机制，建立了脂肪酸代谢紊乱和癌症、神经系统疾病等疾病之间的潜在联系，为发展Vangl2相关疾病的干预手段提供了理论依据。

陈报恩实验室2021级博士生应加富为论文的第一作者，陈报恩研究员为论文的通讯作者。该研究获得了国家自然科学基金委的项目资助。

原文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2400569121.