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周琦实验室在Nature Communications发文系统揭示寄生虫性别和性染色体的演化全景
男女有别，雌雄异体是我们司空见惯的自然现象。然而其实绝大多数的植物没有性别，或者为雌雄同株。鲜为人知的是，即使是动物中，如果我们不考虑昆虫，也有至少三分之一的动物（例如我们熟悉的蜗牛，蚯蚓，藤壶）为雌雄同体，或者在生长发育的不同阶段同一个个体可以经历雌雄转换（如小丑鱼）。因此生物的生殖方式如何由无性演化成有性，以及决定生物性别的性染色体如何起源和演化一直是最为基本和重要的生物学问题之一。但长期以来由于大多数被深入研究的模式物种都为有性生殖物种，距离它们性别或者性染色体最早起源的时间太过久远，这些问题一直没有解答。2022年6月10日，浙江大学生命科学研究院周琦课题组在NatureCommunications杂志上发表了题为“Evolutionofsexualsystems,sexchromosomesandsex-linkedgenetranscriptioninflatwormsandroundworms”的研究论文,系统阐述了扁形动物门和线虫动物门物种的性别和性别染色体是如何起源和演化的。这两个庞大的分类阶元包含了大量造成人类或者家禽家畜严重疾病的寄生虫。其中包括扁形动物门的血吸虫
2022.06.10
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方东实验室在Nature Communications杂志发文揭示SMYD5在基因启动子区域催化组蛋白H3K36三甲基化的功能
组蛋白修饰作为表观遗传信息的主要载体之一，具有调节细胞内基因表达的功能。其中研究较多的H3K36位点甲基化通常被认为是富集于基因间区和基因区的活性标记，其功能包括参与细胞活动，DNA损伤，转录起始，RNA剪切，RNAm6A修饰等。在此前研究报道中，传统ChIP-seq方法发现H3K36me3主要在活跃基因的genebody区富集，并且从基因的5’端向3’端逐渐增加。H3K36me3的甲基转移酶最初在酵母中鉴定为Set2[1]，在哺乳动物细胞中发现其同源蛋白SETD2是H3K36me3的甲基转移酶。此外，精子减数分裂特异性组蛋白甲基转移酶PRDM9被报道在睾丸中同时催化H3K4me3和H3K36me3[2]。2022年6月9日，方东实验室在NatureCommunications杂志发表题为“SMYD5catalyzeshistoneH3lysine36trimethylationatpromoters”的研究论文，发现哺乳动物细胞中，除SETD2外，SMYD5可作为H3K36me3的甲基转移酶，在基因启动子区催化H3K36me3（图1）。图1.SMYD5催化启动子区H3K36me3，S
2022.06.09
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黄俊实验室在Nucleic Acids Research上发文报导了RNF4调控复制叉翻转及维持基因组稳定性的分子机制
2022年5月30日，黄俊实验室在NucleicAcidsResearch杂志上在线发表了题为“RNF4controlstheextentofreplicationforkreversaltopreservegenomestability”的研究论文，揭示了细胞调控复制叉翻转及维持基因组稳定性的分子机制。DNA的精确复制对维持基因组稳定性以及保证遗传信息在世代间的准确传递至关重要。复制叉是DNA复制的基本单位，DNA在复制过程中时常受到各种内源性或者外源性的复制压力影响而导致复制叉停滞，复制叉翻转（forkreversal）是高等真核生物在进化上保守的一种复制压力应答机制。黄俊实验室在2021年的MolecularCell研究中首次提出了复制叉翻转的两步级联模型：第一步，在遭遇复制压力时，复制叉发生停滞，由转位酶SMARCAL1、HLTF、ZRANB3以及重组酶RAD51等蛋白催化复制叉的初始翻转，同时在复制叉后方新合成的DNA双链上产生拓扑张力；第二步，拓扑异构酶TOP2A释放拓扑张力，并通过ZATT对其的SUMO化修饰招募转位酶PICH促进复制叉的深度翻转。深度翻转的复制叉能够帮助
2022.06.07
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徐平龙实验室在Nature Cell Biology发文鉴定首条非经典cGAS-STING通路及其控制蛋白质合成和器官纤维化病变的关键功能
2022年5月2日，徐平龙实验室在NatureCellBiology上在线发表了题为“Anon-canonicalcGAS-STING-PERKpathwayfacilitatesthetranslationalprogramcriticalforsenescenceandorganfibrosis”的研究长文，鉴定了一条物种进化上非常古老的cGAS-STING信号通路，揭示了该cGAS-STING-PERK-eIF2α通路具体而独特的分子机制和控制蛋白质合成的生物学功能，并阐明了其对细胞衰老以及肺、肾器官纤维化病变的关键生理功能。核酸天然免疫识别是进化上高度保守的生物学机制，对于抵御病原微生物的入侵以及组织稳态的维持都十分重要，其异常调控导致感染性疾病、自身炎症性疾病、自身免疫性疾病、神经退行性疾病和肿瘤发生。然而，DNA识别如何迅速及准确地响应微环境及细胞生理状态，是否存在具有区别于cGAS-STING-IRF3经典通路的分子路径等，都不是十分清晰。徐平龙实验室初期研究发现cGAS-STING信号的激活能够导致eIF2aS51位点的显著磷酸化并抑制帽依赖型的mRNA翻译过程，并发现
2022.05.03
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叶存奇实验室发现磷脂与组蛋白代谢互动促进细胞适应饥饿
当营养环境发生变化时，细胞代谢会随之改变，而这一过程所产生的精准代谢信号可以帮助细胞及时地适应新环境。例如，乙酰辅酶A可以作为代谢信号反映生长所需碳源充足，促进邻近生长基因的组蛋白乙酰化，提高基因表达，进而加快细胞分裂生长[1]。因为需要代谢中间产物作为底物，所以组蛋白上对营养环境敏感的修饰变化可以传递代谢信号，从而调节基因表达。近年来越来越多的研究发现，组蛋白或其修饰发生的生化反应本身可以直接参与并影响关键代谢反应[2]，例如还原金属铜离子[3]、储存乙酰基团[4,5]、消耗腺苷甲硫氨酸[6,7]等。这说明组蛋白可以作为细胞核内的代谢中枢，而这个重要功能却长期被忽视。2022年4月12日，叶存奇实验室在CellReports上发表了题为ReciprocalregulationofphosphatidylcholinesynthesisandH3K36methylationprogramsmetabolicadaptation的研究论文。叶存奇博士在德州大学西南医学中心与HHMI研究员BenjaminP.Tu首次提出磷脂与组蛋白甲基化代谢“黑洞”理论（themethylgroupsin
2022.04.14
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朱永群实验室在Cell Host & Microbe合作发文揭示新冠VOCs的单克隆抗体35B5中和Omicron的作用机制
自去年11月份被发现以来，SARS-CoV-2超级毒株奥密克戎（Omicron）迅速在全球传播并逐步取代了先前的受关注突变体（VariantsofConcern,VOCs），该毒株在Spike蛋白中有30多个突变，使其能够逃避多数治疗性中和抗体以及一些疫苗的免疫疫。因此，开发针对Omicron的强效中和抗体，具有重要临床意义。2022年3月28日，朱永群实验室，联合中山大学邓凯实验室、香港大学陈志伟实验室和陆军军医大学叶丽林实验室在CellHostMicrobe在线发表了题为“35B5antibodypotentlyneutralizesSARS-CoV-2OmicronbydisruptingtheN-glycanswitchviaaconservedSpikeepitope”的论文，报道了新冠VOCs的全谱人源单克隆抗体35B5能够强效中和Omicron，并揭示了其新颖的作用机制。研究者发现，靶向受体结合结构域(RBD)的单抗35B5不仅能够强效中和先前的VOCs，对Omicron仍具有纳摩尔水平的中和作用。为了研究Omicron免疫逃逸以及35B5强效中和Omicron的结构基础
2022.04.08
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陆华松实验室在Nature Cell Biology合作发文揭示DNA损伤压力下PAPR1介导转录凝聚体动态调控的新机制
2022年4月7日，陆华松实验室与美国加州大学伯克利分校周强教授团队合作在NatureCellBiology在线发表了题为“Poly(ADP-ribosylation)ofP-TEFbbyPARP1disruptsphaseseparationtoinhibitglobaltranscriptionuponDNAdamage”的研究论文。该工作首次提出了PARP1-P-TEFb信号轴通过相分离动态调控转录延伸活性，介导DNA损伤压力下转录沉默的重要调控功能和分子机理。我院博士研究生付欢怡、贾子瑄和厦门大学刘荣雕博士是该论文的共同第一作者。陆华松研究员、高祥副教授和周强教授是本文的共同通讯作者。真核细胞中的DNA损伤压力会触发PolII介导的基因转录暂停，以避免错误转录本的合成，维持基因组稳定性。DNA损伤胁迫介导的转录应答机制十分复杂。例如，UV照射诱导的CPD(Cyclobutanepyrimidinedimers)等光毒性损伤会激活转录偶联核苷酸切除修复(Transcription-couplednucleotideexcisionrepair,TC-NER)，以消除转录阻碍并恢复
2022.04.08
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林世贤实验室在JACS发文报道工程改造阳离子-π相互作用的策略及其在检测组蛋白甲基化修饰中的应用
2022年4月5日，林世贤实验室在美国化学会志（JournaloftheAmericanChemicalSociety）上在线发表题为“Manipulatingcation-πinteractionswithgeneticallyencodedtryptophanderivatives”的研究论文。该论文首次提出了提升阳离子-π相互作用的工程改造新策略，并构建了甲基化修饰的超级读码器用于H3K4me3的检测和成像。这一研究是其实验室开发的嵌合体翻译系统的一项重要研究进展，有望通过构建系列超级读码器，实现组蛋白甲基化修饰的高灵敏在体检测及其精准干预。博士后赵红霞和博士生刘超是论文的共同第一作者，林世贤研究员是本文的通讯作者。阳离子-π相互作用是发生在阳离子与带有共轭π电子云之间的一种强非共价相互作用，其在生物分子的自组装、分子识别、分子黏连和分子折叠中都扮演着重要作用，并在受体识别神经递质和组蛋白甲基化解码等重要生物过程中发挥着核心功能。阳离子-π相互作用被证明是神经系统识别尼古丁，5-羟色胺，γ-氨基丁酸等活性分子和神经递质的分子基础，也是组蛋白甲基化修饰调控表观遗传的分子基础。图1.
2022.04.06
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祝赛勇实验室在Science Advances发文报道人胰岛前体细胞高效扩增培养新体系
2022年2月23日，祝赛勇实验室在ScienceAdvances发表题为“Humanexpandablepancreaticprogenitor-derivedβcellsamelioratediabetes”的研究论文。该研究发现含溴结构域和额外终端域家族蛋白抑制剂I-BET151可以有效促进人胰岛前体细胞（Pancreaticprogenitors,PPs）的扩增，并通过进一步优化，成功建立了人胰岛前体细胞高效扩增培养新体系。图1.人胰岛前体细胞高效扩增培养新体系及其临床转化糖尿病是一种全球高发慢性病，严重影响着数亿人健康。胰岛移植是糖尿病治疗中极具前景的一种方法，但该疗法仍面临供体来源短缺、免疫排斥等限制因素。人多能干细胞分化为胰岛细胞技术为治疗这一疾病带来希望。本研究中，祝赛勇实验室首先将人多能干细胞分化为胰岛前体细胞。随后，团队进行小分子文库筛选，并幸运地发现了I-BET151可以显著提高PDX1和NKX6.1双阳性胰岛前体细胞的比例。通过反复验证和优化，最终建立了可扩增的胰岛前体细胞（expandablePPs,ePPs）的培养体系。利用该条件，胰岛前体细胞可以稳定冻存和
2022.02.25
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沈立实验室在Leukemia合作发文解析HMCES对长期造血干细胞的保护作用并提出白血病治疗的新靶点
长期造血干细胞（long-termhematopoieticstemcell,LT-HSC）通过自我更新和多向分化维持机体的终身造血。在稳态下，这群稀有的成体干细胞通过保持静息状态以减少活性氧（ROS）的产生从而保证其基因组的稳定性。然而，当遭受造血压力刺激时，LT-HSC会退出静息状态并快速活化和增殖，从而导致细胞内的ROS水平迅速升高，进而产生无碱基位点（AP位点）等DNA氧化损伤。当这些AP位点出现在LT-HSC增殖过程中产生的单链DNA上时，由于缺乏互补链作为修复模板，它们很容易在AP核酸内切酶或者跨损伤合成（TLS）易错聚合酶的作用下产生DNA双链断裂（DSB）或突变。因此，在LT-HSC的激活过程中，及时地修复或者保护单链DNA上的AP位点，对于维持其基因组稳定性和再生能力至关重要，但是这种保护机制仍然不明确。2022年1月17日，沈立实验室联合暨南大学鞠振宇课题组和杭州师范大学汪虎课题组在Leukemia杂志上在线发表了题为“HMCESsafeguardsgenomeintegrityandlong-termself-renewalofhematopoieticstemc
2022.01.20
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姬峻芳实验室在Gut发文揭示细胞色素家族成员CYP39A1可以显著阻断肝细胞癌的发生发展
2022年1月7日，姬峻芳教授实验室于《Gut》在线发表题为“BlockingHepatocarcinogenesisbyACytochromeP450FamilyMemberwithFemalepreferentialexpression”的研究论文。该研究揭示CYP39A1为肝脏特异女性高表达基因，具有阻断肝细胞癌发生发展的作用，该功能与其显著抑制c-Myc活性紧密相关。图1：肝脏特异性别差异基因CYP39A1阻断c-Myc诱导肝癌。全世界范围内，肝细胞癌在男性中的发病率是女性的2~5倍。深入解析肝细胞癌性别异质性的机制，或可找到在女性中生理存在的、关键肝细胞癌抑制机制，造福广大肝细胞癌患者群体。由此，姬峻芳实验室深入研究了肝细胞癌的多种组学数据，发现861个在两性肝脏中存在显著差异的分子，这些分子在女性肝脏中的表达模式与多种肿瘤相关疾病与功能的抑制紧密关联，为肝细胞癌在女性中发生率显著低于男性的关键分子生物学基础。在这些性别差异分子中，细胞色素P450家族成员CYP39A1为常染色体定位的肝脏特异表达基因，其在女性肝脏中的表达明显高于男性肝脏，而且在93%肝细胞癌患者中表达明显沉
2022.01.09
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沈立实验室在EMBO Journal合作发文揭示成体骨骼干祖细胞异质性
成体骨骼的发育、维持和重塑由多种区域特异性骨骼干细胞（Skeletalstemcells,SSCs）共同维持。骨髓、生长板和骨膜均含有具备SSC特性的细胞类群，然而其异质性和功能差异并没有得到深入解析。瘦素受体阳性（LepR+）骨髓基质细胞（Bonemarrowstromalcells,BMSCs）最早被发现能够通过分泌Scf和Cxcl12来维持造血干细胞微环境【1,2】。遗传谱系示踪研究发现成体LepR+细胞富集了骨髓SSCs，其能够自我更新并分化产生成骨细胞和脂肪细胞，还可以在骨骼损伤后分化产生软骨细胞【3】。在长骨中特异性敲除LepR后会破坏骨骼稳态，导致SSC成骨分化增加、成脂分化减少以及骨折愈合加速【4】。虽然LepR+细胞在成体骨骼维持和损伤修复中至关重要，但是其异质性仍然不明确。深入解析稳态和应激状态下LepR+细胞的功能亚群以及关键转录调控网络对促进骨骼损伤修复和治疗骨质疏松等重大骨科疾病意义重大。2021年12月27日，同济大学生命科学与技术学院、附属东方医院再生医学研究所岳锐实验室联合我院沈立实验室在EMBOJournal在线发表了题为Single-celltran
2021.12.31
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林世贤实验室在Nature Communications发文报道嵌合体翻译系统的定向进化及其在微生物智造中的应用
2021年12月2日，林世贤实验室在自然通讯杂志上在线发表题为“Directed-evolutionoftranslationsystemforefficientunnaturalaminoacidsincorporationandgeneralizablesyntheticauxotrophconstruction”的研究论文。该论文建立了获得高效、高信噪比编码非天然氨基酸的嵌合体翻译系统的定向进化策略，并利用该嵌合体系统构建了非天然氨基酸依赖的微生物。嵌合体翻译系统有望在药物蛋白设计构建、微生物智造、安全疫苗开发等领域发挥重要作用。我院博士后赵红霞和丁文龙是论文的共同第一作者，林世贤研究员是本文的通讯作者。生物体通过编码20种天然氨基酸执行各种复杂的生理功能。遗传密码拓展系统能够将非天然氨基酸位点特异性地引入到蛋白质上，用于蛋白质生化功能的研究、构建人工酶和细胞的智能智造。高效且高信噪比地编码非天然氨基酸是领域内的技术难点，也是细胞智能智造应用的基础。2020年林世贤实验室报道了广谱正交的嵌合体翻译系统，有效地扩展了广谱正交系统的种类，并引入包括翻译后修饰和发荧光的系列非天然氨基酸
2021.12.03
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沈立实验室在Science Bulletin发表封面文章揭示组蛋白修饰H2AK119ub1与H3K27me3在早期胚胎发育中的全基因组解偶联现象
2021年12月1日，我院沈立实验室在ScienceBulletin杂志上发表了题为“GenomewidedecouplingofH2AK119ub1andH3K27me3inearlymousedevelopment”的研究论文，通过建立一种被命名为CATCH-Seq的超灵敏微量染色质免疫共沉淀测序技术，发现小鼠早期胚胎发育过程中组蛋白修饰H2AK119ub1与H3K27me3呈现出一种独特的全基因组范围的解偶联现象。该研究入选当期封面文章，杂志还同期刊登了中科院生物物理所朱冰教授对该论文的亮点评述文章。多梳家族蛋白（PcG）是最早发现于果蝇中的一类能够起到染色质重塑、基因的表观遗传沉默等功能的重要蛋白质家族。多梳家族蛋白可以形成多梳抑制复合物1（PRC1）和多梳抑制复合物2（PRC2），分别催化组蛋白H2A第119位赖氨酸的单泛素化（H2AK119ub1）和组蛋白H3第27位赖氨酸的三甲基化（H3K27me3）。这两种紧密联系的组蛋白修饰在多梳家族蛋白所介导的转录抑制中发挥核心作用，并且对哺乳动物的发育至关重要。在经典模型中，PRC2通过催化产生H3K27me3进一步招募PRC1，
2021.12.02
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沈立实验室在Nucleic Acids Research发文阐述胚胎干细胞获得全能性的新机制
2021年11月18日，我院沈立课题组在NucleicAcidsResearch杂志上在线发表了题为“Relaxed3Dgenomeconformationfacilitatesthepluripotenttototipotent-likestatetransitioninembryonicstemcells”的研究论文，通过三维基因组测序等一系列表观基因组学研究，揭示了染色质高级结构在多能性胚胎干细胞向全能样干细胞转变过程中的动态变化和调控功能。干细胞研究是生命科学领域的热点和前沿，也是细胞治疗与再生医学的重要基础，对推动医学进步和人类健康有着深远的意义。具有最高分化潜能的干细胞被称为全能性干细胞，这类细胞具有发育形成完整个体的分化潜能——既可以分化成所有胚胎内组织，又可以分化为胎盘、卵黄囊等胚外组织。全能性干细胞通常指受精卵和早期的卵裂球，如小鼠胚胎二细胞期卵裂球。而小鼠胚胎干细胞（ESC），作为在干细胞研究中最为广泛使用的体外细胞模型，几乎只具有分化为胚内组织的能力，因此被称为多能性干细胞。有意思的是，近年来有研究表明体外培养的小鼠胚胎干细胞中也存在约1%的细胞动态地处于全能性状
2021.11.23
