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沈立实验室在Leukemia合作发文解析HMCES对长期造血干细胞的保护作用并提出白血病治疗的新靶点
长期造血干细胞（long-termhematopoieticstemcell,LT-HSC）通过自我更新和多向分化维持机体的终身造血。在稳态下，这群稀有的成体干细胞通过保持静息状态以减少活性氧（ROS）的产生从而保证其基因组的稳定性。然而，当遭受造血压力刺激时，LT-HSC会退出静息状态并快速活化和增殖，从而导致细胞内的ROS水平迅速升高，进而产生无碱基位点（AP位点）等DNA氧化损伤。当这些AP位点出现在LT-HSC增殖过程中产生的单链DNA上时，由于缺乏互补链作为修复模板，它们很容易在AP核酸内切酶或者跨损伤合成（TLS）易错聚合酶的作用下产生DNA双链断裂（DSB）或突变。因此，在LT-HSC的激活过程中，及时地修复或者保护单链DNA上的AP位点，对于维持其基因组稳定性和再生能力至关重要，但是这种保护机制仍然不明确。2022年1月17日，沈立实验室联合暨南大学鞠振宇课题组和杭州师范大学汪虎课题组在Leukemia杂志上在线发表了题为“HMCESsafeguardsgenomeintegrityandlong-termself-renewalofhematopoieticstemc
2022.01.20
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姬峻芳实验室在Gut发文揭示细胞色素家族成员CYP39A1可以显著阻断肝细胞癌的发生发展
2022年1月7日，姬峻芳教授实验室于《Gut》在线发表题为“BlockingHepatocarcinogenesisbyACytochromeP450FamilyMemberwithFemalepreferentialexpression”的研究论文。该研究揭示CYP39A1为肝脏特异女性高表达基因，具有阻断肝细胞癌发生发展的作用，该功能与其显著抑制c-Myc活性紧密相关。图1：肝脏特异性别差异基因CYP39A1阻断c-Myc诱导肝癌。全世界范围内，肝细胞癌在男性中的发病率是女性的2~5倍。深入解析肝细胞癌性别异质性的机制，或可找到在女性中生理存在的、关键肝细胞癌抑制机制，造福广大肝细胞癌患者群体。由此，姬峻芳实验室深入研究了肝细胞癌的多种组学数据，发现861个在两性肝脏中存在显著差异的分子，这些分子在女性肝脏中的表达模式与多种肿瘤相关疾病与功能的抑制紧密关联，为肝细胞癌在女性中发生率显著低于男性的关键分子生物学基础。在这些性别差异分子中，细胞色素P450家族成员CYP39A1为常染色体定位的肝脏特异表达基因，其在女性肝脏中的表达明显高于男性肝脏，而且在93%肝细胞癌患者中表达明显沉
2022.01.09
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沈立实验室在EMBO Journal合作发文揭示成体骨骼干祖细胞异质性
成体骨骼的发育、维持和重塑由多种区域特异性骨骼干细胞（Skeletalstemcells,SSCs）共同维持。骨髓、生长板和骨膜均含有具备SSC特性的细胞类群，然而其异质性和功能差异并没有得到深入解析。瘦素受体阳性（LepR+）骨髓基质细胞（Bonemarrowstromalcells,BMSCs）最早被发现能够通过分泌Scf和Cxcl12来维持造血干细胞微环境【1,2】。遗传谱系示踪研究发现成体LepR+细胞富集了骨髓SSCs，其能够自我更新并分化产生成骨细胞和脂肪细胞，还可以在骨骼损伤后分化产生软骨细胞【3】。在长骨中特异性敲除LepR后会破坏骨骼稳态，导致SSC成骨分化增加、成脂分化减少以及骨折愈合加速【4】。虽然LepR+细胞在成体骨骼维持和损伤修复中至关重要，但是其异质性仍然不明确。深入解析稳态和应激状态下LepR+细胞的功能亚群以及关键转录调控网络对促进骨骼损伤修复和治疗骨质疏松等重大骨科疾病意义重大。2021年12月27日，同济大学生命科学与技术学院、附属东方医院再生医学研究所岳锐实验室联合我院沈立实验室在EMBOJournal在线发表了题为Single-celltran
2021.12.31
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林世贤实验室在Nature Communications发文报道嵌合体翻译系统的定向进化及其在微生物智造中的应用
2021年12月2日，林世贤实验室在自然通讯杂志上在线发表题为“Directed-evolutionoftranslationsystemforefficientunnaturalaminoacidsincorporationandgeneralizablesyntheticauxotrophconstruction”的研究论文。该论文建立了获得高效、高信噪比编码非天然氨基酸的嵌合体翻译系统的定向进化策略，并利用该嵌合体系统构建了非天然氨基酸依赖的微生物。嵌合体翻译系统有望在药物蛋白设计构建、微生物智造、安全疫苗开发等领域发挥重要作用。我院博士后赵红霞和丁文龙是论文的共同第一作者，林世贤研究员是本文的通讯作者。生物体通过编码20种天然氨基酸执行各种复杂的生理功能。遗传密码拓展系统能够将非天然氨基酸位点特异性地引入到蛋白质上，用于蛋白质生化功能的研究、构建人工酶和细胞的智能智造。高效且高信噪比地编码非天然氨基酸是领域内的技术难点，也是细胞智能智造应用的基础。2020年林世贤实验室报道了广谱正交的嵌合体翻译系统，有效地扩展了广谱正交系统的种类，并引入包括翻译后修饰和发荧光的系列非天然氨基酸
2021.12.03
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沈立实验室在Science Bulletin发表封面文章揭示组蛋白修饰H2AK119ub1与H3K27me3在早期胚胎发育中的全基因组解偶联现象
2021年12月1日，我院沈立实验室在ScienceBulletin杂志上发表了题为“GenomewidedecouplingofH2AK119ub1andH3K27me3inearlymousedevelopment”的研究论文，通过建立一种被命名为CATCH-Seq的超灵敏微量染色质免疫共沉淀测序技术，发现小鼠早期胚胎发育过程中组蛋白修饰H2AK119ub1与H3K27me3呈现出一种独特的全基因组范围的解偶联现象。该研究入选当期封面文章，杂志还同期刊登了中科院生物物理所朱冰教授对该论文的亮点评述文章。多梳家族蛋白（PcG）是最早发现于果蝇中的一类能够起到染色质重塑、基因的表观遗传沉默等功能的重要蛋白质家族。多梳家族蛋白可以形成多梳抑制复合物1（PRC1）和多梳抑制复合物2（PRC2），分别催化组蛋白H2A第119位赖氨酸的单泛素化（H2AK119ub1）和组蛋白H3第27位赖氨酸的三甲基化（H3K27me3）。这两种紧密联系的组蛋白修饰在多梳家族蛋白所介导的转录抑制中发挥核心作用，并且对哺乳动物的发育至关重要。在经典模型中，PRC2通过催化产生H3K27me3进一步招募PRC1，
2021.12.02
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沈立实验室在Nucleic Acids Research发文阐述胚胎干细胞获得全能性的新机制
2021年11月18日，我院沈立课题组在NucleicAcidsResearch杂志上在线发表了题为“Relaxed3Dgenomeconformationfacilitatesthepluripotenttototipotent-likestatetransitioninembryonicstemcells”的研究论文，通过三维基因组测序等一系列表观基因组学研究，揭示了染色质高级结构在多能性胚胎干细胞向全能样干细胞转变过程中的动态变化和调控功能。干细胞研究是生命科学领域的热点和前沿，也是细胞治疗与再生医学的重要基础，对推动医学进步和人类健康有着深远的意义。具有最高分化潜能的干细胞被称为全能性干细胞，这类细胞具有发育形成完整个体的分化潜能——既可以分化成所有胚胎内组织，又可以分化为胎盘、卵黄囊等胚外组织。全能性干细胞通常指受精卵和早期的卵裂球，如小鼠胚胎二细胞期卵裂球。而小鼠胚胎干细胞（ESC），作为在干细胞研究中最为广泛使用的体外细胞模型，几乎只具有分化为胚内组织的能力，因此被称为多能性干细胞。有意思的是，近年来有研究表明体外培养的小鼠胚胎干细胞中也存在约1%的细胞动态地处于全能性状
2021.11.23
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方东实验室在Nature Communications杂志阐明了H3K27me3作为关键调控因素在Wnt3a诱导的细胞不对称分裂过程中起到重要作用
Wnt信号通路在干细胞的生长发育、干性维持、肿瘤发生和转移等过程中都起到非常重要作用。但由于Wnt信号通路调控依赖于WNT配体的浓度梯度，导致其体内研究尤其困难。研究表明，WNT3a蛋白偶联的磁珠可以在空间上产生Wnt信号的梯度分布，并且能够诱导小鼠胚胎干细胞产生不对称细胞分裂。当细胞与磁珠接触并且分裂之后，靠近磁珠的子细胞会维持干细胞干性，而远离磁珠的子细胞发生细胞分化1。在此过程中，亲本和新合成的组蛋白同样以不对称的方式分离到子细胞中，导致组蛋白在两个子细胞中的差异继承2。然而这种细胞不对称分裂背后的转录和表观遗传变化尚未阐明。2021年10月12日，我院方东实验室在NatureCommunications在线发表了题为“Jointsingle-cellmultiomicanalysisinWnt3ainducedasymmetricstemcelldivision”的研究论文。论文中作者建立了一种新的测序方法—SET-seq（samecellepigenomeandtranscriptomesequencing），该方法可以同时在单个细胞中捕获蛋白-染色质互作和基因表达信息。利用
2021.10.14
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冯新华实验室在Science Advances发表论文阐述HSPA13分流TNFα信号的新机制
2021年10月6日，我院冯新华实验室在ScienceAdvances在线发表了题为“HSPA13FacilitatesNF-kB-mediatedTranscriptionandAttenuatesCellDeathResponsesinTNFaSignaling”的研究论文。高纯博士（第一作者）和合作伙伴发现了TNFa受体复合体中一个叫做HSPA13的新成员。HSPA13通过直接结合TNFR1以及RIP1，从而稳定了TNFR1-HSPA13-RIP1复合体，促进下游NF-kB介导的转录激活及细胞生存，同时抑制了细胞的程序性死亡（包括凋亡及坏死）。该研究揭示了细胞命运决定中关键的“检查点”机制，对于多效细胞因子TNFa介导的细胞信号转导分流具有重要的理论意义。RIP1是TNFa信号转导关键的分流因子，其翻译后修饰包括磷酸化和泛素化等调控了它的活性。RIP1依赖于K63泛素化传递NF-kB信号，而其激酶激活则可启动细胞程序性死亡。绝大多数细胞对TNFa的默认响应是NF-kB炎症反应激活，而多项研究亦显示体内同时存在关键的“检查点”限制RIP1启动程序性死亡的能力。冯新华实验室的最新研究
2021.10.07
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冯新华实验室和金建平实验室联合在Cancer Research发文揭示AMBRA1调控TGF-β促癌信号的分子机制与功能
2021年10月1日，我院冯新华实验室和金建平实验室联合在CancerResearch（癌症研究）发表题为“AMBRA1promotesTGF-βsignalingvianon-proteolyticpolyubiquitylationofSmad4”的研究论文。转化生长因子β(TransformingGrowthFactor-β,TGF-β)在细胞增殖、分化、凋亡以及肿瘤的发生发展过程中发挥着重要的调控作用。TGF-β信号通路的异常调控可能引发多种疾病，如胚胎发育异常、免疫性疾病、心血管疾病和肿瘤等。在癌症晚期，TGF-β可以通过增强肿瘤转移等过程发挥促癌作用。因此，研究TGF-β信号通路的精准调控对于癌症等疾病治疗具有积极意义。蛋白质翻译后泛素化修饰在信号通路中具有重要功能，也是肿瘤生物学研究的重点和热点。该领域（包括冯新华实验室）过去的工作发现，泛素化修饰可以调控TGF-β家族受体和Smad蛋白的降解，主要通过HECT家族E3连接酶Smurf1/2的作用。为了进一步探索泛素化修饰对TGF-β/Smad信号通路的调控，冯新华实验室与金建平实验室开展深度合作，对DCAF(DDB1-a
2021.10.06
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宋海与沈立课题组合作发现小细胞肺癌肿瘤内异质性及耐药性建立的新机制
小细胞肺癌（SmallCellLungCancer,SCLC）约占肺癌发病患者的15%，同时又属于神经内分泌癌的一种，其恶性程度高、生长速度快、转移早而广泛，五年存活率极低，是人类致死率最高的癌症之一。由于小细胞肺癌病人肿瘤转移早，因此通常不进行手术治疗，主要治疗方案以铂类药物与依托泊苷联合治疗为主，近40年来针对其治疗手段未取得突破性进展。小细胞肺癌起初对化疗十分敏感，但几乎不可避免地在一年内产生耐药性并复发。近年研究发现，小细胞肺癌具有高度的肿瘤内异质性，表现为除了具有大量神经内分泌样（neuroendocrine,NE）肿瘤细胞，还有少量非神经内分泌样（non-neuroendocrine,Non-NE）肿瘤细胞。但是小细胞肺癌异质性建立的调控机制、不同类型细胞间如何交互作用、异质性与耐药性的关系尚不清晰。2021年10月1日，我院宋海课题组与沈立课题组合作在ScienceAdvances上发表了题为YAPdrivesfateconversionandchemoresistanceofsmallcelllungcancer的文章，对小细胞肺癌肿瘤内异质性和耐药性的产生的机制进行了
2021.10.02
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徐平龙实验室在Molecular Cell上发文阐述了NF2及其突变体的肿瘤免疫机制
2021年8月27日，徐平龙实验室在MolecularCell上在线发表了题为题为“InducedphaseseparationofmutantNF2imprisonsthecGAS-STINGmachinerytoabrogateantitumorimmunity”的工作，阐述了核酸免疫识别信号cGAS-STING-IRF3诱导疾病相关的抑癌蛋白NF2通过液相分离形成细胞凝集体，调节信号尺度和肿瘤免疫。核酸天然免疫识别(InnatenucleicacidsSensing)对宿主细胞抵抗外源微生物入侵至关重要，同时在肿瘤免疫监视和抗肿瘤免疫过程中发挥着重要作用。基于此，理解“肿瘤抑制因子与核酸识别之间的生物学联系”对于重新认识肿瘤免疫意义重大，但是至今鲜有研究。神经纤维瘤蛋白2(NF2/Merlin)是一种经典的肿瘤抑制因子，定位于细胞膜、细胞紧密连接处和细胞骨架上，介导细胞间的信号传递。NF2基因突变和缺失是II型神经纤维瘤发病的主要原因，同时也频繁出现在各种恶性肿瘤中，包括间皮瘤，黑色素瘤，乳腺癌和结直肠癌等。以往的学术理论认为，NF2突变或者缺失导致肿瘤发生的主要机制是异常调节细
2021.08.28
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靳津实验室在Immunity合作发表论文阐述了硒调控T细胞分化的新机制
2021年8月2日，我院靳津课题组和浙江大学邵逸夫医院曹倩课题组合作在Immunity杂志在线发表了题为“MultiomicanalysesrevealacriticalroleofseleniumincontrollingTcelldifferentiationinCrohn’sdisease”的研究论文，解析了微量元素硒调控CD患者Th1细胞分化的机制。炎症性肠病（inflammatoryboweldisease,IBD）是指原因不明的一组非特异性慢性胃肠道炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎（ulcerativecolitis,UC）、克罗恩病（Crohndisease,CD），其病因和发病机制尚未完全明确，已知肠道黏膜免疫系统异常反应所导致的炎症反应在IBD发病中起重要作用。近年来，IBD发病率呈上升趋势，目前还无法愈，严重影响患者的生活质量。该研究通过对健康对照和初诊CD、UC患者肠道活检样本的单细胞测序，发现了疾病特异性的免疫细胞亚群。分析差异细胞群的表达特征，发现了代谢相关基因的改变，提示代谢调控在CD和UC免疫应答模式中具有重要作用。接着运用LC-MS非靶向代谢组学揭露了疾
2021.08.03
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方东实验室在Nucleic Acids Research发文阐明H3K36me2甲基转移酶NSD1在活性增强子区域内调控机制
H3K36甲基化是生物体内重要的组蛋白修饰之一。其中H3K36me3的研究较多，主要在基因区富集，功能包括调控转录起始[1]，pre-mRNA的剪切，异常转录的抑制，RNAm6A修饰和DNA修复等。而H3K36me2目前研究较少，在基因区和基因间区都有富集，通常与其他组蛋白修饰协同调控基因的表达。之前的研究发现NSD1介导的H3K36me2可以抑制全基因组内H3K27me3的扩增[2]，从而间接调控了基因的激活表达。此外，NSD1突变或异常表达也与许多肿瘤疾病相关，包括成神经细胞瘤、小儿急性骨髓性白血病、Sotos综合症和胶质瘤等[3,4]。然而关于H3K36me2调控基因表达的具体机制目前尚不清楚。2021年6月9日，方东课题组在NucleicAcidsResearch杂志上在线发表了题为“TheH3K36me2methyltransferaseNSD1modulatesH3K27acatactiveenhancerstosafeguardgeneexpression”的研究论文，报道了在敲除NSD1的小鼠胚胎干细胞中，H3K36me2的降低与H3K27ac的增加在活跃的增强子区域内
2021.06.13
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黄俊实验室在Molecular Cell合作发表论文解析了BRCA1-BARD1复合物识别DNA损伤位点的分子结构基础
2021年6月7日，我院黄俊实验室和中科院生物物理所周政实验室合作在MolecularCell杂志在线发表了题为“StructuralinsightintoBRCA1-BARD1complexrecruitmenttodamagedchromatin”的研究论文，揭示了乳腺癌易感基因产物BRCA1-BARD1异源二聚体被招募到DNA双链断裂损伤（DNAdouble-strandbreaks，DSBs）处的分子与结构基础。基因组DNA每天都面临各种类型的损伤，DSBs是最为严重的损伤类型之一，单个裸露的DSB即可诱发细胞凋亡。DSB主要通过非同源末端连接（non-homologousendjoining，NHEJ）和同源重组(homologousrecombination，HR)两种方式来进行修复。同源重组修复发生在S和G2期，受损的DNA以姐妹染色单体上的同源序列为模板进行修复。因此，同源重组修复是十分精确的修复方式，一旦同源重组修复发生缺陷将导致基因组不稳定，引起包括肿瘤在内的多种疾病的发生。乳腺癌易感基因BRCA1编码的蛋白促进DSB修复选择精确的同源重组修复方式，对于维持基因组稳
2021.06.08
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赵斌实验室《eLife》论文描绘人类蛋白激酶组亚细胞定位图谱
我院赵斌实验室于2021年5月14日在eLife上在线发表了题为《Asubcellularmapofthehumankinome》的论文，首次在蛋白激酶组水平上描绘了他们的亚细胞定位信息。蛋白质磷酸化是一种重要的蛋白质翻译后修饰，它在包括代谢、增殖、分化、迁移等在内的几乎所有的细胞生理活动中发挥调节作用。介导该修饰过程的酶被称为蛋白激酶。人类基因组编码538个蛋白激酶，合称为蛋白激酶组，约占整个基因组的2%，是人类细胞中最大的蛋白家族之一。蛋白激酶的失调在人类疾病，特别是癌症中扮演着重要角色，是精准治疗的关键药物靶点，目前正在进行I期临床试验的激酶靶点就有30多个。蛋白质通过分选途径和翻译后修饰实现特定的亚细胞定位，形成相互作用网络，是细胞区域化的重要组成部分。为了在均一的实验条件下描绘人类蛋白激酶组的亚细胞定位情况，赵斌课题组构建了覆盖人类蛋白激酶组85%成员的质粒表达文库，在统一实验条件下进行免疫荧光染色，逐一确定每个蛋白激酶的亚细胞定位情况，绘制了蛋白激酶组亚细胞定位图谱KinomeAtla（KA）。经过共聚焦显微镜观测，先后采用细胞器标志物共染、数据库比对和更换表达标签位置等手
2021.05.20
