实验室新闻 Lab News
7月5日，《浙江省人民政府关于2021年度浙江省科学技术奖励的决定》公布，揭晓了2021年度浙江省科学技术奖获奖项目及名单。本实验室与浙医一院梁廷波教授团队的研究成果《肝细胞癌免疫逃逸机制》获浙江省自然科学奖一等奖。该成果丰富了现有肿瘤免疫逃逸理论，提供了若干新靶点，为肝癌治疗新策略开发打开了全新思路，提升了我省在肝癌研究领域的竞争优势。其中赵斌教授为第二完成人，本实验室已毕业研究生郭晓灿博士为第四完成人。 本实验室在国自然重点项目、国际合作项目等支持下，通过开发单细胞精度的肿瘤起源小鼠模型，揭示了肝癌起始阶段单个肿瘤起始细胞如何通过Hippo通路介导的细胞间互作逃避严格的免疫监视；解析了YAP信号在肝癌中持续激活的分子机制；提出了基于Hippo-YAP信号的肝癌治疗新策略。解开了长期以来“单个肝癌细胞如何逃避免疫清除并发展成肿瘤”的科学难题，完善了Hippo-YAP信号通路及其促癌理论。 
原发性肝癌是全球第四大肿瘤致死病因，目前的治疗手段十分有限。肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC，占75%-85%）是最常见的肝癌类型，其次是肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC，占10%-15%）以及其他罕见类型。肝癌的致病因素、遗传变异和病理表型存在高度异质性，为其新药研发和治疗带来了较大挑战。建立能够反映肝癌异质性的临床前模型以支撑相关机制研究和体内药物有效性检测具有重要意义。 该研究首先分析了7套人HCC突变数据，选取了22个高频驱动基因，并主要以TP53、CTNNB1和MYC为基础与其他基因组合用于模型构建。激活的癌基因用PB转座子携带的激活突变体或野生型转基因来模拟，而抑癌基因的失活则通过sgRNA和Cas9介导的基因敲除模拟。质粒体系通过尾静脉液态高压注射方法递送到肝细胞内发挥作用，最终成功建立了25种具有特定基因型的肝癌模型。该研究对小鼠肝肿瘤开展了组织病理、转录组、蛋白质组、和外显子测序分析。揭示了HCC、ICC、混合型HCC-ICC、以及肝母细胞瘤等病理分型。并鉴定了3种与人肝癌分型相匹配的小鼠肿瘤分子分型M1-M3。M1型肿瘤具有去分化、ICC样亚型特征，呈现细胞骨架重排，明显纤维化和较多免疫细胞浸润；M2型肿瘤具有高度增殖的肝干细胞样HCC特征；M3型肿瘤一般分化较好，分级较低，保持了肝功能和肝代谢特征。这些分型特征与人肝癌相吻合。此外，该研究通过单细胞测序分析和表达追踪揭示了M2型丙酮酸激酶Pkm2表达的时空动态特征，进一步证明了在特定基因型肿瘤细胞内特异性失活Pkm2可以逆转Warburg效应，并抑制肿瘤的发生。 综上，该研究提供了一个整合性的肝癌异质性体内研究平台，为进一步探索肝癌异质性的机制和评价临床前肝癌的新疗法，促进分子分型研究转化应用奠定了坚实的基础。赵斌实验室博士研究生唐梅、赵杨和梁廷波实验室博士生赵剑辉为本文的共同第一作者。通讯作者为赵斌教授和梁廷波教授。该工作得到了秦钧、冯新华、姬峻芳等合作实验室的支持。该研究得到了国家自然科学基金重点项目、国家重点研发计划、浙江省自然科学基金重点项目等资助。
2022-6-17 赵斌实验室在《Nature Communications》上发表了题为“FUNDC2 promotes liver tumorigenesis by inhibiting MFN1-mediated mitochondrial fusion”的研文，该研究基于实验室构建的原发性小鼠肝癌模型探究异常表达的线粒体蛋白在肝癌发生中的作用，阐明了FUNDC2通过抑制MFN1介导的线粒体融合导致线粒体碎片化、代谢重编程，进而促进肝癌发生的新机制。
原发性肝癌是全球第四大肿瘤致死病因，目前的治疗手段十分有限。肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC，占75%-85%）是最常见的肝癌类型。与癌旁组织相比，肝癌细胞线粒体更加碎片化。虽然已经在多种肿瘤中观察到线粒体碎片化的现象，但是其机制和病理意义还不清楚。 该研究首先在人肝细胞癌数据库中分析了1136个线粒体蛋白转录水平变化，发现FUNDC2在肿瘤中表达显著上调，且与患者不良预后相关。并且FUNDC2在MYC+RAS基因诱导的小鼠原位肝癌中也显著上调。利用多重基因编辑在MYC+RAS肝肿瘤中敲减FUNDC2显著抑制小鼠肝癌发生，同时线粒体明显变长，线粒体呼吸降低。靶向代谢组学、脂质组学、葡萄糖代谢流和棕榈酸代谢流分析显示敲减FUNDC2显著抑制了肿瘤糖酵解、TCA循环和脂肪酸β氧化水平。同时敲减FUNDC2造成甘油三酯的积累和磷脂成分的显著降低。机制研究发现FUNDC2通过与线粒体融合蛋白MFN1的GTPase结构域结合抑制MFN1活性，从而抑制线粒体融合，造成线粒体碎片化和代谢重编程，进而促进肝癌发生。 这一研究揭示了FUNDC2通过抑制MFN1活性导致线粒体碎片化并促进肝癌发生的机制，为肝癌精准治疗提供了新的潜在靶点。赵斌实验室博士后李帅峰和博士生韩世勋为本文的共同第一作者，通讯作者为赵斌教授。该工作得到了叶存奇、冯新华、梁廷波等合作实验室的大力支持。该研究得到了国家自然科学基金重点项目、国家重点研发计划、浙江省自然科学基金重点项目等资助。 2021-5-14 斌实验室于2021年5月14日在eLife上在线发表了题为《A subcellular map of the human kinome》的论文，首次在蛋白激酶组水平上描绘了他们的亚细胞定位信息。
蛋白质磷酸化是一种重要的蛋白质翻译后修饰，它在包括代谢、增殖、分化、迁移等在内的几乎所有的细胞生理活动中发挥调节作用。介导该修饰过程的酶被称为蛋白激酶。人类基因组编码538个蛋白激酶，合称为蛋白激酶组，约占整个基因组的2%，是人类细胞中最大的蛋白家族之一。蛋白激酶的失调在人类疾病，特别是癌症中扮演着重要角色，是精准治疗的关键药物靶点，目前正在进行I期临床试验的激酶靶点就有30多个。
蛋白质通过分选途径和翻译后修饰实现特定的亚细胞定位，形成相互作用网络，是细胞区域化的重要组成部分。为了在均一的实验条件下描绘人类蛋白激酶组的亚细胞定位情况，赵斌课题组构建了覆盖人类蛋白激酶组85%成员的质粒表达文库，在统一实验条件下进行免疫荧光染色，逐一确定每个蛋白激酶的亚细胞定位情况，绘制了蛋白激酶组亚细胞定位图谱Kinome Atla （KA）。经过共聚焦显微镜观测，先后采用细胞器标志物共染、数据库比对和更换表达标签位置等手段来获得准确、系统性的研究结果。为方便本资源的检索和使用，所有影像资源已经上传至the Cell Image Library数据库，供科研工作者参考。 http://cellimagelibrary.org/pages/kinome_atlas 对KA的分析发现，不同的激酶家族具有不同的细胞亚细胞定位偏好性，体现了进化上的关联和在细胞信号转导过程中的不同分工。研究还揭示了一批蛋白激酶在线粒体、细胞质膜、细胞外基质及细胞内特殊结构的新定位。发现了液——液相变可能在蛋白激酶凝集体形成中发挥较为广泛的作用，为蛋白激酶的调控研究提示了新的方向。作者还进一步研究了新发现的具有线粒体膜间隙定位的蛋白激酶MOK，揭示了它在线粒体嵴动态性、呼吸、氧化应激方面的作用。这一资源与磷酸化蛋白质组联用将广泛的促进对正常和疾病状态下细胞活动的机制解析。 浙大生命科学研究院博士研究生张海涛是论文的第一作者，赵斌教授为通讯作者。该工作得到了冯新华、陆华松、梁廷波、夏总平、陈良怡、汪方炜等合作实验室的支持。该研究得到了国家自然科学基金面上面目、重点项目、国家重点研发计划、浙江省自然科学基金等资助。
2021-8-31 曹晓磊同学全票优秀通过博士论文答辩,顺利获得博士学位
2021-3-3 唐梅、赵杨同学全票优秀通过博士论文答辩,顺利获得博士学位
2020-6-6 张海涛同学全票优秀通过博士论文答辩,顺利获得博士学位
2018
2018-4-17 祝贺本实验室刘欢同学的研究性文章“PRDM4 mediates YAP-induced cell invasion by activating leukocyte-specific integrinb2 expression”在 EMBO reports 上在线发表， 并入选为该杂志六月的封面文章！该论文报道Hippo信号通路促进癌症转移的新转录调控机制。
20172017-11-28 祝贺本实验室朱楚同学的研究性文章“Deubiquitylase USP9X suppresses tumorigenesis by stabilizing large tumor suppressor kinase 2 (LATS2) in the Hippo pathway”在J. Biol. Chem 上在线发表！该论文阐明去泛素化酶USP9X通过调控Hippo 信号通路在胰腺癌中发挥抑癌作用。 
2017-10-8 实验室庆祝唐梅同学生日快乐！ 
2017-7-28 祝贺本实验室司渊同学的文章“Src Inhibits the Hippo Tumor Suppressor Pathway through Tyrosine Phosphorylation of Lats1.”在 Cancer Research 上在线发表！ 2017-6-30 祝贺本实验室本科生张莹和刘苏滢同学顺利毕业，祝福罗伊凯、张莹和刘苏滢 三位同学海外求学顺利！
 2017-5-26 本实验室代晓明和司渊同学顺利通过博士论文答辩！
2017-04-14 本实验室题为“Src inhibits the Hippo tumor suppressor pathway through tyrosine phosphorylation of Lats1”的海报在第二届中国生物化学与分子生物学学会医 学生化分会青年论坛上荣获一等奖（2/40)。  2017-03-27 祝贺2017届硕士研究生颜欢同学顺利毕业。
2017-02-21 本实验室郭晓灿同学的文章“Stumor-initiating cells evade immune clearance
by recruiting Type II macrophages”在 Genes & Development 上在线发表，为当期封面文章。 20162016-11-27 本实验室郭晓灿同学顺利通过博士论文答辩！ 2016-10-22 本实验室赵杨同学参加全国发育生物学大会，并做题为 YAP recruits M2 macrophages to protect tumor-initiating cells and promote tumorigenesis 的报告。
2016-10-20 本实验室郭晓灿同学于美国波士顿参加 AACR (American association for cancer research, 美国癌症研究协会) 举办的主题为 Tumor Immunology and Immunotherapy 的会议，并做海报展示。
 2016-08-15 本实验室赵杨同学参加诺禾致源生物信息学培训。 2016-05-20 本实验室代晓明同学在生研院做了题为 Walk into the world of Hippo 的报告。 2016-04-25 本实验室郭晓灿和赵杨同学参加苏州冷泉港亚洲会议做海报展示，获得唯一的优 秀海报奖。
20152015-11-27 本实验室刘欢同学顺利通过博士论文答辩！ 2015-08-28 本实验室代晓明和刘欢同学的文章 “YAP activates the Hippo pathway in a negative feedback loop”在 Cell Research 上在线发表。
2015-04-10 本实验室周琦同学在 Circ Res 上发表综述性文章 “ The Hippo Pathway in Heart Development, Regeneration, and Diseases ”。
2014
20132013-10-26 本实验室代晓明同学在第三届“中国Hippo协同创新团队”学术交流年会上做了题为 Phosphorylation of angiomotin by Lats1/2 kinases inhibits F-actin binding, cell migration and angiogenesis 的学术报告。
2013-10-8 本实验室2012级研究生代晓明同学的文章 “ Phosphorylation of angiomotin by Lats1/2 kinases inhibits F-actin binding, cell migration and angiogenesis ” 在 J Biol. Chem. 上在线发表。
本实验室郭晓灿同学参与的研究“ Par-1 regulates tissue growth by influencing hippo phosphorylation status and hippo-salvador association” 在 Plos Biology 杂志发表。 郭晓灿同学参与该研究哺乳动物细胞上的生化机制研究。
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