介绍

  本实验室综合运用细胞生物学、生物化学及分子生物学方法研究调控癌症如肝癌发生、发展及异质性的相关机制。具体包含以下方向：

1. 肝癌发生发展的分子机制和精准治疗 

   肝癌是世界发病率第五位，我国第四位的肿瘤类型，并且它造成的死亡率在癌症中高居第二位。在基因测序技术长足发展，基因诊断已日渐普及的今天，将分子诊断信息用于指导肝癌临床治疗的愿景尚未实现，肝癌的治疗尚未获得重大突破。一个重要原因是对肝癌复杂的基因突变谱及其造成肝癌表型异质性的规律和机制还缺乏全面深入的认识。这一问题的难点在于难以构建具有明确的、多样的基因突变，并导致表型异质性的肝癌动物模型。这一技术瓶颈制约了肝癌精准治疗的基础研究。DEN等化学诱变模型遗传背景不明确，难以用于准确模拟不同驱动基因造成的肝癌异质性。而传统基因修饰小鼠模型面对肝癌突变谱的复杂性也显得力不从心。因此，建立在体内便捷地进行肝细胞基因编辑的方法是构建新型肝癌动物模型的突破口。

   我们实验室在国内率先建立了成熟的基于piggyBac（PB）转座子和液态高压注射的实验体系，可以稳定达到1%左右的肝细胞基因编辑效率。并构建了一系列工具质粒，可以实现原位肝细胞内基因的过表达、shRNA敲减、CRISPR/Cas9介导的基因敲除、以及dCas9-BE4等介导的单碱基编辑,进而建立了具有差异化驱动基因的小鼠肝癌模型库。我们将以这一独特工具为基础，系统性阐明多样化的基因突变导致肝癌表型异质性的规律和机制这一关键科学问题，为肝癌精准治疗新方案的开发提供科学依据和测试平台。

2. Hippo或其它信号通路的异常与癌症

   癌症是人类最致命的疾病之一也是影响我国人民健康的重大问题。癌症的重要特征是机体失去对某些细胞的存活、增殖、分化、迁移等活动的有效调控从而形成癌组织。而机体生理状态及细胞所处的微环境调控细胞生理活动的必要步骤是细胞信号转导，因此研究细胞信号转导对理解癌症发生的分子机制及提出新的治疗方案具有重要意义。多方面的证据表明Hippo信号通路的异常在癌症的发生发展中起着重要作用，例如我们发现该通路的癌基因YAP在癌症中表达上调核定位增加（图2）而该通路的抑癌基因Lats1/2则在转移性前列腺癌中特异性的表达下调。也有报道指出YAP的同源蛋白TAZ在乳腺癌干细胞的自我更新中起重要作用。本实验室采用多种细胞培养模型模拟细胞的癌症转化过程（图3）从而研究Hippo信号通路在癌症发生发展中的作用及其调控。我们也对人类癌症发生过程中Hippo通路变异的机制感兴趣。本实验室的长期目标包括Hippo信号转导通路在治疗癌症上的医学应用。