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【研究方向】

有丝分裂不仅是多细胞生物生长发育的基础,而且对于组织稳态维持和损伤修复等生理过程也至关重要。每时每刻,人体中都有无数个细胞在进行着有丝分裂。每一轮有丝分裂都面临着在新生成的两个子代细胞之间平均分配染色体的挑战。有丝分裂过程中发生的一个很小的错误就可能导致染色体错误分离,进而造成子代细胞染色体数目的异常(非整倍体或多倍体)和染色体不稳定性(即高频率的染色体错误分离)。非整倍体和染色体不稳定性是大多数肿瘤细胞的重要特征,还可以促进肿瘤的发生发展。同时,有丝分裂的错误也会造成染色体结构和DNA的损伤,导致基因组的不稳定。而且,肿瘤的形成也是细胞增殖和分裂失控的结果,这使得有丝分裂成为癌症治疗的重要靶标。因此,对有丝分裂的研究,不仅有利于探明这一基本生命活动过程的规律,而且对于癌症等疾病的防治具有重要意义。

汪方炜课题组长期专注于研究调控细胞周期和有丝分裂的分子机制,重点关注相关蛋白激酶在有丝分裂从进入到退出过程中的功能及机制,有丝分裂特异性的组蛋白修饰对染色体时空动态行为的影响,有丝分裂期着丝粒(centromere)和动粒(kinetochore)的结构、功能及其调节机制,姐妹染色单体粘连(sister chromatid cohesion)在细胞周期中的建立、维持与解除,黏连蛋白复合体(cohesin)的功能与动态调控,靶向有丝分裂关键调节蛋白的小分子化合物,以及有丝分裂缺陷导致的非整倍体和染色体不稳定性在癌症发生发展中的作用。

我们瞄准细胞周期及有丝分裂研究的最前沿,旨在通过对以下四个关键科学问题的持续深入的研究,揭示有丝分裂的基本规律,并为靶向细胞分裂及其调控因子的抗癌药物研发和疾病诊治提供新的思路、靶标和技术:

(1)正常情况下确保有丝分裂期染色体正确分离的分子机制是什么?

(2)导致癌细胞发生染色体不稳定性的原因有哪些?

(3)染色体不稳定性和非整倍体怎样促进肿瘤的形成与发展?

(4)如何通过靶向有丝分裂选择性地消除染色体不稳定的癌细胞?

 

【主要研究进展及成果】

2010年10月8日,汪方炜博士以第一作者身份在《Science》杂志发表题为“Histone H3 Thr-3 phosphorylation by Haspin positions Aurora B at centromeres in mitosis”的研究论文,揭示了有丝分裂期Haspin介导的组蛋白H3第三位苏氨酸的磷酸化修饰对染色体乘客复合体(Chromosomal Passenger Complex)的调控作用。

2011年6月21日,汪方炜博士以第一作者身份在《Current Biology》杂志发表题为“A positive feedback loop involving Haspin and Aurora B promotes CPC accumulation at centromeres in mitosis”的研究论文,揭示了有丝分裂期Haspin与染色体乘客复合体之间的正反馈调控回路。

2012年10月15日,汪方炜博士以第一作者身份在《Journal of Cell Biology》杂志发表题为“Haspin inhibitors reveal centromeric functions of Aurora B in chromosome segregation”的研究论文,利用Haspin的第一代小分子抑制剂解析了Haspin激酶活性在有丝分裂中的功能。

201341日,汪方炜实验室在《Trends in Cell Biology》杂志发表题为“Histone modifications and mitosis: countermarks, landmarks and bookmarks”的综述论文,总结和展望了组蛋白修饰在有丝分裂中的作用。汪方炜教授为第一作者及共同通讯作者。

201431日,汪方炜实验室在《EMBO Reports》杂志发表题为Polo-like kinase-1 triggers histone phosphorylation by Haspin in mitosis的研究论文,报道了在有丝分裂进入过程中蛋白激酶Cdk1Plk1协同激活Haspin的分子机制。周琳莉和田小影同学为共同第一作者,汪方炜教授为共同通讯作者。

201743日,汪方炜实验室在《Current Biology》杂志发表题为“The N-terminal non-kinase-domain-mediated binding of Haspin to Pds5B protects centromeric cohesion in mitosis”的研究论文,报道了黏连蛋白复合体新调节亚基Haspin的鉴定及其调控有丝分裂期姐妹染色单体粘连的作用和分子机制。周琳莉和梁材同学为共同第一作者,汪方炜教授为通讯作者。

201811日,汪方炜实验室在《EMBO Reports》杂志发表题为“A kinase-dependent role for Haspin in antagonizing Wapl and protecting mitotic centromere cohesion”研究论文,报道了黏连蛋白复合体调节亚基Wapl在有丝分裂期的磷酸化修饰调控姐妹染色单体粘连的作用和分子机制。梁材和陈亲富同学为共同第一作者,汪方炜教授为通讯作者。

201841日,汪方炜实验室在《EMBO Reports》杂志发表题为“HP1 links centromeric heterochromatin to centromere cohesion in mammals”的研究论文,报道了异染色质蛋白HP1保护有丝分裂期姐妹染色单体粘连的分子机制。易琦和陈亲富同学为共同第一作者,汪方炜教授为通讯作者。

2018717日,汪方炜实验室在《Cell Reports》杂志发表题为“WAC promotes Polo-like kinase 1 activation for timely mitotic entry”的研究论文,报道了细胞周期在G2/M期转换(即有丝分裂进入过程)的重要调控机制。戚菲菲同学为第一作者,汪方炜教授为通讯作者。

2018920日,汪方炜实验室在《Scientific Reports》杂志发表题为“HP1 cooperates with CAF-1 to compact heterochromatic transgene repeats in mammalian cells”的研究论文,报道了染色质组装因子CAF-1在维持异染色质凝缩和基因沉默中的作用。向兴峰同学为共同第一作者,汪方炜教授为共同通讯作者。

201921日,汪方炜实验室在《Journal of Biological Chemistry》杂志发表题为“A positive feedback mechanism ensures proper assembly of the functional inner centromere during mitosis in human cells”的研究论文,报道了调控有丝分裂期内层着丝粒组装的正反馈回路。梁材和张振蕾同学为共同第一作者,汪方炜教授为通讯作者。

201928日,汪方炜实验室在《Journal of Biological Chemistry》杂志发表题为Aurora B kinase activity-dependent and -independent functions of the chromosomal passenger complex in regulating sister chromatid cohesion研究论文,解析了染色体乘客复合体调节有丝分裂期姐妹染色单体粘连的复杂分子机制。易琦和陈亲富同学为共同第一作者,汪方炜教授为通讯作者。

2020年2月3日,汪方炜实验室在《The EMBO Journal》杂志发表题为Histone H2A phosphorylation recruits topoisomerase IIα to centromeres to safeguard genomic stability研究论文,揭示了有丝分裂期组蛋白H2A的磷酸化修饰通过招募DNA拓扑异构酶topoisomerase IIαTOP2A)保护基因组稳定性的分子机制和功能。张妙同学为第一作者,汪方炜教授为通讯作者。

2020年2月3日,汪方炜实验室在《Journal of Cell Biology》杂志发表题为“Centromere-localized Aurora B kinase is required for the fidelity of chromosome segregation”的研究论文,解析了Aurora B在有丝分裂期着丝粒区定位的分子机制及对染色体分离的调控作用。梁材和张振蕾同学为共同第一作者,汪方炜教授为通讯作者。