泛素化信号通路: 人类疾病及药物研发

泛素（Ubiquitin）是一种小信号蛋白，能够通过共价键连接到其他蛋白质底物上，这一过程被称为泛素化。泛素化由泛素激活酶（E1）、泛素结合酶（E2）和泛素连接酶（E3）依次催化完成（见图1）。泛素化可以改变蛋白质底物的命运和功能（见图2）。其中，一个主要的结果是通过26S蛋白酶体降解蛋白质底物，这是真核细胞内特异性降解蛋白质的主要途径。大量证据表明，泛素化信号通路的异常调控与人类疾病的发生密切相关（见图2）。

近年来，以泛素连接酶小分子配体为核心的蛋白质降解药物（如PROTAC和分子胶，见图3）的研发，已成为小分子药物开发领域的热门方向。本实验室主要围绕泛素化信号通路与疾病的关系开展基础及应用基础研究，并从泛素化的角度进行疾病靶点的发现及药物研发，包括小分子抑制剂以及蛋白质降解药物（PROTAC和分子胶）的研发。

我们将泛素化信号通路与疾病的发生发展及药物研发有机结合，综合运用多种先进手段，如DNA编码小分子文库（DEL）筛选、RNA-seq、CUT&TAG-seq、DRIP-seq、定量质谱、PROTAC、计算机辅助药物设计（CADD）等，以集群攻关的方式，深入剖析生物学问题，揭示疾病机理，加速治疗药物的研发。

现阶段本实验室的研究重点如下：

1. 泛素化在DNA损伤应答中的作用： 

已有研究表明，泛素化与DNA损伤应答密切相关。我们的研究数据进一步揭示，Cullin/RING家族的泛素连接酶在DNA损伤的检测点控制及阻止DNA再复制过程中发挥着重要作用。R-loop是一种由RNA/DNA杂合体和基因组上被置换的单链DNA之间形成的三链核酸结构（见图4）。R-loop在多种生物学过程中扮演着关键角色，包括转录及表观遗传学调控、DNA复制、细胞周期、DNA损伤及免疫应答等。此外，R-loop的调节失控与基因组不稳定性密切相关，且R-loop有望成为癌症的可靠生物标志物之一。

鉴于R-loop在基因组稳定性及疾病发生中的重要性，全面系统地研究其发生机制显得尤为必要。目前，我们的研究聚焦于泛素化在R-loop发生中的作用机制，同时探讨人细胞如何通过R-loop的动态平衡调节DNA损伤应答及修复过程。此外，我们也在积极开展R-loop检测工具的研发工作，以期为相关研究及临床应用提供有力支持。

2. 磷酸化和泛素化的相互作用

已有研究显示，磷酸化在泛素化-蛋白质降解信号通路中扮演着极为关键的角色。许多泛素化底物蛋白需先经历磷酸化修饰，随后才能被相应的泛素连接酶识别，进而触发泛素化介导的蛋白质降解过程。此外，泛素蛋白自身存在多个磷酸化位点，但这些位点的生物学功能尚未完全明确。

目前，我们正针对泛素的磷酸化位点展开全面研究，并从翻译后修饰的角度深入探讨泛素连接酶活性的调控机制。

3. 泛素化信号通路和癌症

人类基因组中包含600多个泛素连接酶，这些酶与人类的生理功能和疾病调控密切相关。许多泛素连接酶基因在癌症中存在遗传变异，它们可能具有抗癌或致癌的作用。

目前，我们的研究主要聚焦于泛素连接酶在癌症中的作用，特别是针对中华族群相对高发的肝癌和胃癌等展开深入研究。

4. DUB小分子抑制剂的研发

泛素化是一种可逆的修饰过程，去泛素化酶（DUB）能够移除底物蛋白上的泛素（见图1），从而影响底物蛋白的生物学功能。人类基因组中共编码近90种去泛素化酶，其中部分酶已成为可靠的疾病治疗靶点。

我们采用DNA编码小分子文库筛选与计算机辅助药物设计（CADD）相结合的方法，致力于开发针对去泛素化酶的小分子抑制剂。

5. PROTAC和分子胶药物的研发

约85%的疾病靶点蛋白难以开发小分子抑制剂药物，成为所谓的“难成药靶点”。蛋白质降解剂的出现，为这一难题提供了有效的解决方案。此外，蛋白质降解剂还能克服小分子抑制剂的耐药性问题。

PROTAC（Proteolysis Targeting Chimera）和分子胶是两类相关的小分子降解剂，它们的共同分子基础是泛素连接酶的小分子配体。目前，以PROTAC和分子胶为代表的药物研发已成为小分子药物开发领域的主流热门方向之一。

我们正在积极开展针对肿瘤和自身免疫性疾病的PROTAC及分子胶药物研发工作。